[發(fā)明專利]含熒光發(fā)色團的綴合物、嵌段共聚物、靶向藥物及其制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2017-05-08
• 公開（公告）號: CN107056738B
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發(fā)明（設計）人: 劉世勇;劉固寰;姜琰琰
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;C07D405/06;C07H15/252;C08G81/02;C08F8/00;C08F120/54;C09K11/06;A61K47/62;A61K47/54
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發(fā)明提供了一種含熒光發(fā)色團的綴合物，具有C1～C3任一結構。本發(fā)明提供的上述含熒光發(fā)色團的綴合物，包含一個熒光發(fā)色團和通過共價鍵連接在熒光發(fā)色團上的兩個高反應活性基團R₁與R₂，所述綴合物中的熒光發(fā)色團初始不具有或者僅具有弱的熒光發(fā)射能力，僅當兩個高反應活性基團共同與相應分子反應后，熒光發(fā)色團才具有強的熒光發(fā)射，因此可以通過紅外熒光發(fā)射強度原位監(jiān)控藥物分子與靶向分子綴合效率，并應用于靶向介導的藥物傳輸。

技術領域

本發(fā)明涉及有機橋接分子技術領域，尤其涉及一種含熒光發(fā)色團的綴合物、嵌段共聚物、靶向藥物及其制備方法和應用。

背景技術

多肽、蛋白質及抗體與合成聚合物、藥物和成像探針的共價功能化形成了重要的可應用于臨床治療的生物偶聯物，與蛋白質-聚合物偶聯物，抗體-藥物偶聯物一起，成為典型的例子。蛋白質-聚合物偶聯物可追溯到1970年，Davis，Abuchowski和合作者報道了聚乙二醇(PEG)與牛血清白蛋白的偶聯。這項技術現在被稱為PEGylation且延伸到了許多聚合物類型上，如，響應性聚合物和兩性離子聚合物。合成的聚合物接到蛋白質上如PEGylation能帶來許多優(yōu)點，包括增強蛋白質的溶解性和穩(wěn)定性，減少免疫原性，增加血液循環(huán)半衰期，目前至少PEGylated蛋白質已被美國食品與藥物管理局(FDA)認證。另一方面，抗體藥物偶聯物(ADCs)與能特異性靶向病變部位的單克隆抗體的結合能殺死癌細胞。兩種FDA認證的ADCs，brentuximabvedotin(商品名，Adcetris)和曲妥單抗(商品名，Kadcyla)，是目前可商購的，目前臨床上使用的ADCs約40種。

蛋白質-聚合物偶聯物通過長出支鏈(graftfrom)、嫁接支鏈(graft to)和大單體共聚接枝(graft through)的方法來制備。抗體-藥物偶聯物和蛋白質-聚合物的制備都依賴于選擇合適的高效的偶聯反應和連接基元。對于蛋白質/抗體偶聯物來說，選擇不影響蛋白質/藥物活性和抗體功能是最好的。典型的，可以通過蛋白質/抗體組織工程天然蛋白質特異性位點的改性(如，二硫鍵的還原，碳末端的改性，或多糖的氧化)，和直接利用特定氨基酸的特異性反應來實現。合成的功能性聚合物/藥物共價接到蛋白質/抗體上主要利用了正交的click反應，如Staudinger反應，銅催化的疊氮-炔環(huán)加成(CuAAC)，張力促進的疊氮-環(huán)炔烴的環(huán)加成(SPAAC)，D-A加成，邁克爾加成，和由醛和酮形成肟/腙。新的設計原則的引入，如，模塊化設計，溫和的合成方式，光學示蹤和多功能集成的能力，進一步促進了該領域的發(fā)展。

值得注意的是，即使是最優(yōu)設計的蛋白質-聚合物偶聯物，蛋白質功能和活性的明顯減弱是不可避免的。一種解決方法是制備可斷裂的生物偶聯物，在體內隨著時間的增加釋放出天然的蛋白質。在細胞內化的過程中，ADCs應能有效釋放出其活性的藥物負載，以展現出細胞毒性。然而，監(jiān)測發(fā)現蛋白質-聚合物偶聯物和抗體-藥物偶聯物的偶聯和隨后釋放蛋白質/藥物的程度主要依賴于傳統的非原位技術，如，十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)，質譜(MS)，高效液相色譜(HPLC)，和體積排除色譜(SEC)。這阻止了對聚合物/藥物偶聯物在體外和細胞水平上的釋放過程的實時監(jiān)測。

發(fā)明內容

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種含熒光發(fā)色團的綴合物、嵌段共聚物、靶向藥物及其制備方法和應用，能夠通過紅外熒光發(fā)射強度原位監(jiān)控藥物分子與靶向分子綴合效率，并應用于靶向介導的藥物傳輸。

本發(fā)明提供了一種含熒光發(fā)色團的綴合物，具有以下任一結構：

其中，R₁和R₂為能夠淬滅熒光發(fā)色團熒光并且能夠進行“點擊”反應的基團。

優(yōu)選的，R₁為

R₂為