[發(fā)明專利]診斷癌癥和確定癌癥患者的總體生存和無(wú)病生存的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710316647.9
• 申請(qǐng)日: 2009-09-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107085108A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·塞雷羅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: A&G藥品公司
• 主分類號(hào): G01N33/574
• 分類號(hào): G01N33/574
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 劉辛,李炳愛(ài)

本申請(qǐng)是2009年9月8日提交的題為“診斷癌癥和確定癌癥患者的總體生存和無(wú)病生存的方法”的國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?00980413714.5(PCT/US2009/056240)的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)大體上涉及癌癥的診斷和監(jiān)測(cè)方法和測(cè)定法，以及可用于此類方法的試劑盒。更具體地，本申請(qǐng)涉及GP88的表達(dá)用于預(yù)測(cè)癌癥患者的轉(zhuǎn)移可能性、無(wú)病生存長(zhǎng)度和總體生存長(zhǎng)度、以及癌癥治療結(jié)果的用途。

背景技術(shù)

乳腺癌是婦女中的癌癥的主要形式，在美國(guó)是除了肺癌之外的第二位的主要癌癥死亡起因。在工業(yè)化的世界，預(yù)計(jì)大約1/9的婦女在其一生中會(huì)患上乳腺癌。在美國(guó)，乳腺癌的年發(fā)生率是大約180,000例新病例，每年大約48,000例死亡(Parkin 1998；Apantaku 2000)。單單生活在美國(guó)的婦女就有大約兩百萬(wàn)人在其一生的某個(gè)點(diǎn)被診斷患有乳腺癌。雖然目前在該疾病的理解方面取得了進(jìn)展，但是乳腺癌仍然在很大程度上對(duì)醫(yī)學(xué)干預(yù)具有抗性。多數(shù)臨床發(fā)明集中在早期診斷，然后是進(jìn)行常規(guī)形式的干預(yù)，尤其是手術(shù)、放射、激素抑制和化療。此類干預(yù)方式成功率有限，尤其是在腫瘤已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中。迫切需要改善可獲得的診斷方式和方法的集合，以提供更精確和更有效的信息，以允許通過(guò)最少可能性介入的方式進(jìn)行成功治療。具體而言，能夠鑒定在初次手術(shù)之后具有極低風(fēng)險(xiǎn)的疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡的患者的標(biāo)志物將減低以昂貴的和潛在有毒性的補(bǔ)充方案進(jìn)行的過(guò)度治療的程度。本發(fā)明通過(guò)提供用于監(jiān)測(cè)乳腺癌的新的方法和標(biāo)志物而滿足了該需要。

在大量的具有定位的腫瘤并且不具有向附近的淋巴結(jié)的可檢測(cè)的轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，很多可以通過(guò)手術(shù)被治愈，因?yàn)槟[瘤尚未轉(zhuǎn)移至周圍組織和淋巴結(jié)。但是，其它人具有隱蔽的轉(zhuǎn)移性疾病，并且可以從補(bǔ)充放射或輔佐性抗激素治療或化療中獲益。需要診斷標(biāo)志物來(lái)區(qū)分具有低轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤和具有較高此等風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤。表征低轉(zhuǎn)移性疾病風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤標(biāo)志物可以直接影響關(guān)于是否使用補(bǔ)充放射或輔佐性激素或化療的治療決定。此外，此類腫瘤標(biāo)志物還可以影響外科醫(yī)生關(guān)于是否選擇乳房保留手術(shù)或乳房切除術(shù)的推薦。

乳腺癌的診斷

所有類型的乳房疾病的確切診斷都是使用光學(xué)顯微鏡基于組織樣品的組織學(xué)評(píng)估進(jìn)行的。用于定義多數(shù)乳房損傷的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是歷史性的，但是這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于鑒定完全侵潤(rùn)的乳腺癌而言可重復(fù)性仍然很高。最近的進(jìn)展包括：鑒定了少數(shù)可以幫助預(yù)測(cè)臨床結(jié)果和對(duì)治療的應(yīng)答的基于組織的生物標(biāo)志物(例如，S-期級(jí)分、雌激素和孕酮受體、c-erbB-2)，以及發(fā)現(xiàn)了與乳腺癌的家族風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因(BRCA-1和BRCA-2)(Dahiya and Deng 1998；Fitzgibbons，Page等人.2000)。

癌癥的分子基礎(chǔ)仍待確定。在乳腺癌中，雌激素和孕酮的受體與哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞分化狀態(tài)相關(guān)，并且對(duì)于某些情況下的疾病結(jié)果具有預(yù)后價(jià)值。已經(jīng)知道雌激素是雌激素受體(ER)陽(yáng)性的人類乳腺癌細(xì)胞的體內(nèi)和體外生長(zhǎng)的主要刺激者。雖然乳腺腫瘤的建立和增殖最初需要雌激素，但是，在乳腺癌進(jìn)程中雌激素非依賴性的腫瘤的產(chǎn)生指示差的預(yù)后。據(jù)推論，雌激素在乳腺癌細(xì)胞中的促有絲分裂效應(yīng)至少部分由自分泌生長(zhǎng)因子介導(dǎo)，包括由雌激素調(diào)節(jié)的生長(zhǎng)因子。因此，雌激素響應(yīng)性的基因，尤其是編碼生長(zhǎng)因子的基因的鑒定和表征，促成對(duì)雌激素在乳腺癌細(xì)胞中的效應(yīng)的理解。

然而，診斷乳腺癌仍然需要一些類型的活組織檢查程序。此外，目前的診斷和預(yù)后方法不能絕對(duì)區(qū)分那些能夠僅通過(guò)手術(shù)即可治療的乳腺癌和那些可能復(fù)發(fā)或已經(jīng)通過(guò)轉(zhuǎn)移而發(fā)生了遷徒的乳腺癌。結(jié)果是，至少50％的乳腺癌患者通過(guò)一些形式的輔助治療來(lái)治療。此外，可獲得的方法對(duì)于預(yù)測(cè)乳腺癌對(duì)特定類型的輔助治療的應(yīng)答是不足的。

對(duì)于患有乳腺癌的個(gè)體的治療決定通常是基于參與疾病的腋下淋巴結(jié)的數(shù)目，雌激素受體和孕酮受體(PR)狀態(tài)，原發(fā)腫瘤的大小，和診斷時(shí)的疾病階段(Tandon，Clark等人.1989)。然而，即使有這么多因素，目前還是不能精確預(yù)測(cè)疾病進(jìn)程。顯然需要鑒定新的標(biāo)志物以區(qū)分具有良好預(yù)后的患者(其可能不需要除了手術(shù)切除惡性乳腺腫瘤之外的補(bǔ)充治療)與那些患有更可能復(fù)發(fā)的癌癥并且可能從另外的且更徹底的治療形式中獲益的患者。