[發明專利]化合物及其在治療白內障中的應用

有效

• 申請號: 201710311108.6
• 申請日: 2017-05-05
• 公開（公告）號: CN108794556B
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 饒燏;閆永彬;楊興林;楊子默;陳祥軍
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07J17/00;C07J71/00;C07J41/00;C07J63/00;C07J51/00;C07H15/18;C07H15/256;C07J31/00;A61K31/575;A61K31/58;A61K31/7032;A61K31/704;A61P
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;王春霞

本發明公開了一種化合物及其在治療白內障中的應用。所述化合物的結構式如式Ⅰ所示。式Ⅰ所示化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽可用于阻止、緩解或者逆轉晶狀體蛋白在細胞內的聚集；在晶狀體細胞中，90％以上的蛋白組分是晶狀體蛋白(crystallin，CRY)，包括α?、β?和γ?CRY三個家族，而晶狀體蛋白發生突變后，會引發細胞內的蛋白聚集，導致白內障疾病，本發明將選取α?CRY家族突變體αA?Y118D、αB?R120G、β?CRY家族突變體βB2?V187E、γ?CRY家族突變體γC?G129C和γD?W43R為白內障疾病的研究模型檢測了本發明化合物的效果。本發明提供的具有新穎結構的小分子，與現有的小分子(如C29，Science,350,674)相比，在抑制細胞內晶狀體蛋白突變導致的蛋白聚集具有更好的活性，且提高藥物的可被機體吸收性，并且對正常晶狀體細胞沒有毒副作用。

技術領域

本發明涉及一種化合物及其在治療白內障中的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

晶狀體是眼球屈光系統的重要組成部分，也是唯一具有調節能力的屈光間質，晶狀體由晶體囊、晶體上皮、晶體纖維和懸韌帶組成。如果晶狀體由于各種原因造成其部分或全部混濁，則發生白內障。白內障會導致單眼或者雙眼的視力降低。通常白內障發展緩慢，癥狀主要包括視力模糊、暈光、夜視能力降低，嚴重會致盲。視力的降低會嚴重的影響人們的日常生活，比如開車、閱讀，視力的降低也會導致心理疾病的產生。白內障多發于40歲以上的人群，隨著且隨年齡增長而增多，與多因素相關，如與老年人代謝緩慢，發生退行性病變有關，也有人認為與日光長期照射，內分泌紊亂，代謝障礙等因素有關。外傷、藥物、放射性物質、并發癥等也會引起后天性白內障，另外，有一些先天性的白內障患者，多在出生前后即已存在，有內生性與外生性兩類，內生性者與胎兒發育障礙有關，外生性者是母體或胎兒的全身病變對晶狀體造成損害所致。

國際公認的快速有效治療白內障的方法是手術治療，通過手術將患者渾濁的晶狀體取出，然后植入人工晶體。但總體而言手術治療費用較高，對患者而言是很大的經濟負擔，隨著人類平均壽命的延長、人口老齡化的出現，這一難題更為突出，因此尋找有效、安全、廉價的藥物治療白內障具有重要的現實意義。

晶狀體內90％的蛋白是由晶狀體蛋白組成。其中α-、β-和γ-晶狀體蛋白是晶狀體內最主要的可溶性蛋白。其中，α-晶狀體蛋白是由兩個亞基組成的二聚體，屬于小熱休克蛋白家族，它可以在不依賴ATP的情況下有效地結合損傷的或者未能正確折疊的蛋白質從而阻止這些蛋白的聚集。從白內障患者的晶狀體中可以分離得到的很多不同種類的蛋白，其中有很多是以高分子量的蛋白聚集體形式存在。這些蛋白聚集體導致了整個白內障晶狀體的渾濁遮光性。因此需要提供一種可以逆轉蛋白聚集的小分子化合物，其可以逆轉白內障晶狀體內的蛋白聚集，使其變為可溶蛋白，該小分子可以應用到白內障的預防或者治療中。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有新穎結構的小分子化合物，該小分子化合物在抑制晶狀體細胞內蛋白聚集方面具有更好的活性，具有更好的水溶性，并且對正常晶狀體細胞沒有毒副作用。

本發明首先提供式Ⅰ所示化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽，

式Ⅰ中，環A為六元環或七元環，當環A為六元環時，X不存在，當環A為七元環時，X表示O或NH；

3號碳原子與R₁之間為單鍵或雙鍵，當為單鍵時，R₁選自如下基團中任一種：

R⁷為單糖或多糖；

當為雙鍵時，R₁選自如下基團中任一種：

R₂為-OH、-F或-H；

R₃選自如下基團中任一種：