[發明專利]新型嘌呤衍生物類化合物、其制備方法、藥物組合物及其制藥用途

在審

• 申請號: 201710310770.X
• 申請日: 2017-05-05
• 公開（公告）號: CN108794478A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 鐘武;劉夏玲;曹瑞源;李松
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34;A61K31/5377;A61P35/00;A61P37/06;A61P31/00;A61P31/12;A61P7/02;A61P39/06;A61P25/28;A61P29/00
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本發明屬于醫藥化工領域，涉及對哺乳動物mTOR信號通路具有抑制作用的通式I化合物及其可藥用的鹽或水合物，通式I中各取代基團的定義如說明書所述；通式I化合物的制備方法：包含通式I化合物或其可藥用鹽或水合物的藥物組合物；通式I化合物或其可藥用鹽或水合物在生產藥物中的用途，所述藥物用于治療哺乳動由于mTOR通路信號異常表達導致的疾病。

技術領域

本發明涉及嘌呤衍生物類化合物，用于抗腫瘤藥物領域以及mTOR通路信號失常導致的相關疾病。本發明還涉及這些化合物的制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物的應用。

背景技術

mTOR是一種具有高分子量(289kDa)的絲/蘇氨酸蛋白激酶，它參與了細胞的生長、增殖、分化、蛋白合成、轉錄、代謝、自噬、衰老、干細胞內穩態、腫瘤形成、脂質合成等進程。當細胞受到外界營養因子或生長因子信號刺激時，胞內mTOR可以激活下游一些相關靶蛋白，進而對整個細胞的代謝與生長進行正向或負向調控。mTOR根據組成成分不同可被分為mTORC1 和mTORC2兩個亞型：mTORC1由mTOR、PRAS40、mLST8以及Raptor組成，不同的是，mTORC2由mTOR、mSIN1、PROTOR、mLST8以及Rictor組成。mTORC1能通過磷酸化作用激活核糖體蛋白S6激酶(Ribosomal protein S6 kinase，p70S6K)和啟動因子4E結合蛋白1(Initiation factor 4E binding protein 1，4EBP1)來影響下游營養素、生長因子和細胞素的轉錄和翻譯，因此 mTORC1在細胞生長、凋亡和代謝中扮演至關重要的角色。mTORC2能使Akt 磷酸化并且還參與包括細胞存活和細胞構架等多個功能的調控過程。由于組成成分不同，mTORC1和mTORC2具有不用的生物調節途徑，二者相互配合共同調控細胞周期進程。

抑制mTOR信號通路可有效抑制下游S6K1和4EBP1的活性，將腫瘤干細胞的生長周期阻滯在G₁期，從而減緩腫瘤細胞的生長增殖進程，因此，mTOR 抑制劑在抗腫瘤干細胞方面具有巨大應用潛力，各類mTOR抑制劑已被廣泛地應用于治療多種惡性腫瘤。

發明內容

本發明的目的是尋找并開發具有抑制mTOR通路信號功能的新型化合物，用于治療和預防各種與mTOR信號異常相關的疾病。

研究發現，具有下面通式I的化合物具有抑制mTOR過度激活的作用，因此可以用于治療和預防與mTOR信號異常相關的各種疾病。

本發明所描述的化合物選擇嘌呤結構為母環，并在嘌呤的2位引入嗎啉環，9位引入4-甲基四氫吡喃環結構，增加了化合物與mTOR的結合能力。這些化合物結構新穎，對正常細胞毒性較弱，并且與已報到的雷帕霉素等mTOR 通路抑制劑相比，具有更高的對腫瘤細胞增殖抑制能力。

一方面，本發明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物。

本發明涉及式I化合物

其中：

X、Y各自獨立選自C、S、O、N和Se原子；

D、F各自獨立的選自C和N原子；

E為C₁-C₆烷基；

A、U、V、W各自獨立的選自C或N原子；