[發明專利]一種抗癲癇藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710309595.2
• 申請日: 2017-05-04
• 公開（公告）號: CN108785284A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/4015;A61K47/38;A61P25/08
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 高彬

本發明提供一種抗癲癇藥物組合物，精心選擇包含羥丙基纖維素的成膜材料，與特定量的右旋奧拉酰胺、增塑劑、填充劑、助溶劑以及矯味劑復合而成，用于癲癇患者的治療，效果明顯。本發明制備得到的右旋奧拉酰胺口腔膜劑崩解時間在25s左右，體外溶出實驗中，10s內即開始崩解，釋藥迅速，5min內溶出超過70%，10min基本溶出完全。本發明制備方法簡單，工藝成本低，適合大規模生產。

技術領域

本發明涉及抗癲癇藥物制劑，具體涉及一種右旋奧拉酰胺藥物組合物及其制備方法。

背景技術

癲癇是大腦神經元突發性異常放電導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病而癲癇發作(epileptic seizure)是指腦神經元異常和過度超同步化放電所造成的臨床現象其特征是突然和一過性癥狀由于異常放電的神經元在大腦中的部位不同而有多種多樣的表現可以是運動感覺精神或自主神經的伴有或不伴有意識或警覺程度的變化。研究表明，右旋奧拉酰胺(CAS No.：68252-28-8)在癲癇，尤其是癲癇急性發作方面具有很好的活性，有進一步開發成抗癲癇藥物的可能。目前右旋奧拉酰胺制劑還處于研發階段，口服制劑的研發主要為膠囊劑和普通片劑。無論是膠囊還是普通片劑，起效緩慢，生物利用度低；同時對于癲癇(尤其是癲癇急性發作)的患者而言，常常對于藥物吞咽困難，服用右旋奧拉酰胺膠囊劑、普通片劑十分不便。口腔膜劑是一種近年來在國外日益廣泛應用的口服固體速釋新劑型，在口腔內用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的患者。盡管口腔膜劑具有很多優勢，但其成膜材料與制劑技術的限制而導致載藥量低，崩解時間與抗張立強度不易控制，制約了口腔膜劑的發展與應用。

發明內容

根據本發明的第一方面，本發明提供了一種右旋奧拉酰胺藥物組合物，該藥物組合物為右旋奧拉酰胺口腔膜劑，該膜劑適合吞咽困難的患者服用。

除特殊說明外，本發明所述份數均為重量份，所述百分比均為質量百分比。

發明人在研發過程中發現，成膜材料的選擇對于右旋奧拉酰胺口腔分散膜劑的成功制備至關重要，選擇不恰當會出現成膜性差、強度和/或韌性不好、膜劑相互粘連或者難以脫模等諸多問題。研究表明，使用特定種類與用量的成膜材料，可以制得厚度適中、機械性能良好的右旋奧拉酰胺口腔分散膜劑。

本發明右旋奧拉酰胺口腔膜劑，由25-55份右旋奧拉酰胺、30-60份成膜材料、2-6份助溶劑、0-10份填充劑、5-15份增塑劑和0-3份矯味劑制得；所述成膜材料包含羥丙基纖維素；所述增塑劑選自丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合；所述助溶劑選自檸檬酸、蘋果酸、乳酸、抗壞血酸中的一種或幾種組合；所述矯味劑選自阿斯巴甜、三氯蔗糖、木糖醇、安賽蜜、香精中的一種或幾種混合；所述填充劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉。

本發明右旋奧拉酰胺口腔膜劑在口腔內用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的患者，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。

發明人在研發過程中發現，制備的部分右旋奧拉酰胺口腔膜劑存在崩解時間長，溶出速度慢等問題。優選的，本發明成膜材料為羥丙基纖維素和至少另一種高分子材料組合而成，其中另一種高分子材料選自果膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、聚維酮-乙酸乙烯、聚氧乙烯中的一種或幾種組合。

進一步，本發明成膜材料為包含羥丙基纖維素和海藻酸鈉，其中羥丙基纖維素與海藻酸鈉質量比為2～5:1。

或者，本發明成膜材料為包含羥丙基纖維素、果膠和聚氧乙烯，其中羥丙基纖維素、果膠與聚氧乙烯的質量比為1～4:2～3：1。

在進一步的研究中發明人還發現，右旋奧拉酰胺口腔膜劑制備過程中容易出現膜劑外觀均勻度差、口服時砂礫感明顯、膜劑易卷曲等情形。