[發明專利]一種孟魯司特鈉雜質D的制備方法

有效

• 申請號: 201710308464.2
• 申請日: 2017-05-04
• 公開（公告）號: CN106928138B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 肖川;叢日剛;王連杰;郝憲宵;蔡明光;郭方玉
• 申請（專利權）人: 威海迪素制藥有限公司;迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種孟魯司特鈉雜質D的制備方法。本發明提供了一種操作簡單，快速制備高純度孟魯司特鈉雜質D和E的方法，該方法使用釕系手性催化劑，通過手性控制得到光學純的產物，有效地縮短了制備周期、提高了工作效率，產品純度達到了98.0%以上，光學純度達到了99.8%。

技術領域

本發明涉及孟魯司特鈉雜質D的制備，屬于原料藥的質量控制領域。

背景技術

孟魯司特鈉為選擇性白三烯受體D4拮抗劑，可與氣道中的白三烯受體選擇性的結合，阻斷過敏介質的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道暢通，是一種治療效果好、安全性強的平喘和抗過敏藥，具有廣闊的應用前景。

隨著仿制藥市場的逐步擴張及國內仿制藥一致性評價的進行，孟魯司特鈉仿制藥的研發對于物美價廉的雜質對照品的需求有了大幅度的增長。歐洲藥典EP 9.0孟魯司特鈉質量標準中規定了多項雜質，其中雜質D和E是兩個重要的雜質，二者為非對映異構體：

WO2009111998報道了以孟魯司特鈉、化合物2為原料，在叔丁醇鉀作用下，室溫反應30天制備雜質D、E的方法：

該制備方法存在較多問題，如周期太長，需要30天化學反應；制備工藝繁瑣、效率低，需要使用制備液相將雜質D和E分離提純。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種操作簡單，快速制備孟魯司特鈉雜質D的方法，為孟魯司特鈉原料質量控制提供合格的對照品。

本發明的技術方案是一種快速制備孟魯司特鈉雜質D的方法，其特征在于，以化合物1(孟魯司特酸)和化合物2為原料，在手性催化劑3作用下，得到雜質D：

根據本發明，反應所用溶劑選自甲苯、乙腈或者甲苯和乙腈的混合溶劑，優選甲苯和乙腈的混合溶劑。當反應溶劑為甲苯和乙腈的混合溶劑時，甲苯與乙腈的體積比優選3:1。

根據本發明，所述手性催化劑3的用量為反應所用化合物1的物質的量的0.5％-1.0％，優選0.75％。

根據本發明，化合物1和化合物2可以以等物質的量參與反應，在催化劑作用下，反應過程需要加熱，反應溫度優選75-80℃，反應時間以5-6小時為宜。

根據本發明，手性催化劑選擇化合物3的對映異構體4時，采用同上述的雜質D的制備方法，可以得到雜質E：

本發明的有益效果是提供了一種操作簡單，快速制備孟魯司特鈉雜質D和E的方法。該方法使用釕系手性催化劑，通過手性控制得到光學純的產物，不需要使用制備液相進行手性分離提純；同時大大縮短了反應時間，該方法有效的縮短了制備周期，提高了工作效率、降低了制備成本。

具體實施方式

實施例1

向500mL的三口瓶中依次加入孟魯司特酸(10.0g，0.017mol)、1-巰甲基環丙基乙酸(2.5g，0.017mmol)和甲苯(100mL)，使用氮氣置換空氣三次。氮氣保護下，降溫至0℃，加入催化劑3(35.9mg，0.085mmol，0.5％eq)繼續置換空氣15min。開啟加熱至75℃，保溫反應5h，TLC檢測化合物1反應完全。趁熱過濾，濾液轉移至500mL三口瓶中，冰水冷卻至10℃，析出大量固體。析出物經過抽濾、淋洗和干燥得到5.5g黃色固體雜質D，收率44.0％(HPLC純度96.2％，光學純度99.5％)。

實施例2