[發明專利]基于藥物中間體的N?取代順丁烯二酰亞胺化合物及其制備與抗菌活性研究

在審

• 申請號: 201710308316.0
• 申請日: 2017-05-04
• 公開（公告）號: CN107162950A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 陳小龍;陸躍樂;范永仙;李延娟;沈寅初
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D207/452
• 分類號: C07D207/452;C07D207/456;A01N43/36;A01P3/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司33201
• 代理人: 黃美娟,王兵

技術領域

本發明涉及順丁烯二酰亞胺化合物的制備與應用,特別涉及含氯芐胺、乙醇胺、丙醇胺、氨基苯酚、(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺等藥物中間體的N-取代順丁烯二酰亞胺化合物的制備及在抗菌核病和抗水稻紋枯病菌中的應用。

背景技術

水稻紋枯病又稱云紋病，是由立枯絲核菌(Rhizoctonia solani Kühn)引起的重要水稻病害，苗期至穗期都可發病，造成水稻不能抽穗，抽穗的秕谷較多，千粒重下降，水稻紋枯病發生在全國各大稻區，尤其在長江流域及南方經常發生，發病后一般減產15％以上，重者無收，且會嚴重影響水稻品質，該病目前已列于稻瘟病之前，居水稻病害之首，成為水稻高產、穩產的嚴重障礙。國內防治水稻紋枯病主要使用井岡霉素，但長期單一使用同一種藥劑容易產生抗藥性，在一些地區井岡霉素早已產生抗性，,而且近年來,隨著人們對化學農藥殘留和食品安全問題的密切關注,發明安全高效的新型抗菌劑迫在眉睫。

含順丁烯二酸酐或N-取代順丁烯二酰亞胺結構的天然化合物均具有良好的生物活性,尤其是抗真菌活性。N-取代順丁烯二酰亞胺化合物是一種含氮的五元雜環類化合物，N-取代順丁烯二酰亞胺化合物的α、β不飽和二酰亞胺環狀結構能夠與巰基官能團結合,從而影響體內眾多含巰基的酶,進而影響菌體的生長。經研究表明，該類化合物對許多細菌、酵母、真菌等微生物具有較好的抑制作用，能有效治療馬鈴薯枝葉腐爛病、水稻胡麻斑病、菜豆莖腐病、菌核病及灰霉病，柑橘的瘡癡病、番茄的晚疫病等農作物病害，而且具有高效、低毒、無公害等優點。

發明內容

本發明目的是提供一種基于藥物中間體的N-取代順丁烯二酰亞胺化合物及其制備方法與應用,該類化合物制備方法簡單,是具有防治水稻紋枯病的一類高效、安全抗菌劑。

本發明采用以下技術方案：

一種如式(I)所示的N-取代順丁烯二酰亞胺類化合物：

式(I)中，R₁、R₂各自獨立為氫、氯、溴、甲基或苯基；R₀為氯芐基、乙醇基、丙醇基、4-羥基苯基或(R)-(+)-1-(4-甲氧苯基)乙基。

進一步，本發明所述的N-取代順丁烯二酰亞胺類化合物優選為下列之一：

進一步，本發明所述的N-取代順丁烯二酰亞胺類化合物更優選為下列之一：

I-1、I-3、I-6、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15所示的化合物。

進一步，本發明還提供一種所述的N-取代順丁烯二酰亞胺類化合物的制備方法：

以式(Ⅱ)所示的酸酐、有機胺為原料，溶于溶劑丙酮中，磁力攪拌，室溫下反應1～3h，旋轉蒸發除去溶劑丙酮，再加入甲苯作為溶劑，在穩定劑和脫水劑的作用下，經酰胺化反應和脫水閉環反應，反應結束后，反應液分離純化制得式(I)所示的N-取代順丁烯二酰亞胺類化合物；所述的有機胺為氯芐胺、乙醇胺、丙醇胺、氨基苯酚或(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺；所述穩定劑為對苯二酚和無水乙酸鈉；所述脫水劑為三乙胺；

式(I)中，R₁、R₂各自獨立為氫、氯、溴、甲基或苯基；R₀為與所述的有機胺相對應的氯芐基、乙醇基、丙醇基、4-羥基苯基或(R)-(+)-1-(4-甲氧苯基)乙基；式(Ⅱ)中，所述R₁與式(I)R₁相同，所述R₂與式(I)R₂相同。

進一步，本發明所述酸酐優選為馬來酸酐、2，3-二氯馬來酸酐、苯基順酐、溴代馬來酸酐、2，3-二甲基馬來酸酐或檸康酐。

進一步，本發明所述酸酐與有機胺的物質的量之比為0.67-1.2：1。

進一步，本發明所述的脫水劑用量以酸酐物質的量計300～400μL/mmol。

進一步，本發明所述有機溶劑丙酮以酸酐物質的量計為13.3～33.3mL/mmol，有機溶劑甲苯以酸酐物質的量計為8.3～25mL/mmol。

進一步，本發明所述穩定劑無水乙酸鈉以酸酐物質的量計為0.01～0.033g/mmol，穩定劑對苯二酚以酸酐物質的量計為0.02～0.083g/mmol。