[發(fā)明專利]芫根苷或其衍生物在制備降脂藥物中的應(yīng)用和產(chǎn)品

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710300531.6
• 申請(qǐng)日: 2017-05-02
• 公開（公告）號(hào): CN107028965B
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝蘭;張衛(wèi)東;孫義民;王棟;郭弘妍;邢婉麗;程京;李慧梁
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 博奧生物集團(tuán)有限公司;清華大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/7048
• 分類號(hào): A61K31/7048;A61P3/06;A61K36/83
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及芫根苷或其衍生物在制備降脂藥物中的應(yīng)用和產(chǎn)品。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)芫根苷可上調(diào)促進(jìn)膽固醇吸收相關(guān)基因的表達(dá)，下調(diào)促進(jìn)脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)，顯示其具有顯著的降脂作用，且對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及芫根苷或其衍生物在制備降脂藥物中的應(yīng)用和產(chǎn)品。

背景技術(shù)

高脂血癥是指血脂水平過高，可直接引起一些嚴(yán)重危害人體健康的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等。全世界每年3000萬(wàn)人死于高血脂引起的相關(guān)疾病，最為嚴(yán)重的為心血管疾病。隨著生活水平的提高，我國(guó)冠心病的發(fā)病率、死亡率也明顯上升，高血壓患者10年內(nèi)增加了25％，目前已達(dá)2億人左右。據(jù)衛(wèi)生部，我國(guó)心腦血管疾病患者首次發(fā)病年齡1/3在60歲以下，發(fā)病率高達(dá)13.6％，65歲以上的老人心腦血管疾病發(fā)病率達(dá)95％，都不同程度的存在心慌、胸悶、頭暈、血壓高、血脂高、疲倦、偏癱、心絞痛等癥狀，發(fā)病率高。每天以2萬(wàn)人的速度遞增，占總死亡人數(shù)的40.72％。且死亡率高，致殘率高，復(fù)發(fā)率高都很高。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2001年統(tǒng)計(jì)：全球每年死于心腦血管疾病人數(shù)達(dá)1900萬(wàn)人。心腦血管疾病是名副其實(shí)的“第一殺手”。

目前降脂藥物主要從以下三個(gè)途徑發(fā)揮降脂作用，即外源性脂質(zhì)的吸收，內(nèi)源性脂質(zhì)的合成，體內(nèi)脂質(zhì)的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄。臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥，即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，即他汀類藥物。臨床常用的他汀類藥物有洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorastatin)。該類藥物能抑制細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成早期階段的限速酶，造成細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少，并通過反饋性上調(diào)細(xì)胞表面低密度受體的表達(dá)，加速循環(huán)血液中低密度脂蛋白的清除，利于總膽固醇(TC)的清除和轉(zhuǎn)運(yùn)。苯氧芳酸類(貝特類)是一類人工合成的過氧化酶體增殖激活受體α(PPAR-α)的配體，是目前降甘油三酯的最有效的首選藥物，能有效地延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程。煙酸類藥物主要通過抑制脂肪水解，降低血漿低密度脂蛋白水平。膽酸結(jié)合樹脂(又稱膽酸螯合劑)，通過阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促使其隨糞便排出，促進(jìn)膽固醇降解。它的副作用有頭痛、失眠、短暫性大便習(xí)慣改變、惡心等，多在長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)，短期少見。此類藥在與吉非羅齊合用后會(huì)產(chǎn)生較嚴(yán)重的副作用，輕者肝功損害、肌肉酸痛，重者出現(xiàn)橫紋肌溶解、黑尿、腎功能損害等。

降脂作用中藥近年來研究較多，具有降血脂作用的常見的有山楂、何首烏、澤瀉、決明子、大黃、靈芝、虎杖、參三七、蒲黃、紅花、丹參、女貞子、月莧草、廣地龍、蟲草、荷葉、玉竹、桑寄生、麥芽、葛根、郁金、茵陳、銀杏葉等等。復(fù)方制劑或中成藥也很多，如山丹芍藥湯(山楂、丹參和赤芍)、百草降脂靈(山楂和丹參)、降脂寧、血脂康、地奧心血康等等。中藥降血脂的作用相對(duì)于西藥比較復(fù)雜，毒副反應(yīng)較少。降血脂中藥研究開發(fā)的主要瓶頸在于藥物有效成分不明、活性部位不清，作用機(jī)制不明或研究不夠透徹。

中國(guó)藥典記載，芫花為瑞香科植物芫花的干燥花蕾，苦、辛、溫；有毒。歸肺、脾、腎經(jīng)。具有泄水逐飲的功能；外用殺蟲療瘡。用于水腫脹滿，胸腹積水，痰飲積聚，氣逆咳喘，二便不利；外治疥癬禿瘡，癰腫，凍瘡。現(xiàn)代藥理作用研究表明芫花具有鎮(zhèn)痛抗炎、抗腫瘤、利尿等作用，但芫花具有多種毒性，具體表現(xiàn)為具有肝毒性、肺毒性、腎毒性以及刺激卵巢等。目前從芫花中分離得到的化學(xué)成分有芫花素、芫花酯甲、芫花烯、松脂醇等。芫花素具有抗癌、抗炎和抗氧化作用，羥基芫花素具有止咳作用，芫花酯甲沒有藥理活性研究，芫花烯具有抗腫瘤和白血病的作用，松脂醇具有抗乳腺癌作用。芫根苷為芫花中分離得到的黃酮類單體化合物，目前沒有其降脂作用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了芫根苷或其衍生物在制備降脂藥物中的應(yīng)用和產(chǎn)品。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)芫根苷可上調(diào)促進(jìn)膽固醇吸收相關(guān)基因的表達(dá)，下調(diào)促進(jìn)脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)，顯示其具有顯著的降脂作用，且對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：