[發(fā)明專利]一種含哌嗪酰胺類楊梅素類衍生物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710299940.9
• 申請(qǐng)日: 2017-05-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107021945B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛偉;肖維;張橙;李普;王一會(huì);陳麗娟;阮祥輝;張菊平;李琴;吳小瓊;賀鳴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/32
• 分類號(hào): C07D311/32;A61P35/00
• 代理公司: 貴陽(yáng)中新專利商標(biāo)事務(wù)所 52100
• 代理人: 吳無(wú)懼

本發(fā)明公開(kāi)了一種含哌嗪酰胺類楊梅素類衍生物，其特征在于：其通式如下所示：其中，R₁為苯環(huán)上鄰、間或?qū)ξ簧虾幸粋€(gè)以上氫原子、甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基或鹵原子。本發(fā)明化合物對(duì)hepG2細(xì)胞和SGC7901細(xì)胞具有一定抑制活性，且本身對(duì)正常細(xì)胞毒性小，可用于制備抗腫瘤藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工技術(shù)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)涉及一種含哌嗪酰胺類楊梅素類衍生物的制備方法及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤是一類病因、病理、臨床表現(xiàn)以及治療均比較復(fù)雜的常見(jiàn)病，尤其是惡性腫瘤是嚴(yán)重地威脅人類的健康。腫瘤的形成是多因素、多步驟和多基因突變的過(guò)程，已知許多化學(xué)致癌物能誘發(fā)和促進(jìn)腫瘤的形成。體外試驗(yàn)表明楊梅素對(duì)人類多種腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用。

楊梅素(3',4',5',3,5,7-六羥基黃酮醇，Myricetin(Myr))，異名楊梅樹(shù)皮素、楊梅黃酮、楊梅酮，是一種天然黃酮及多酚類化合物，通常存在于我們?nèi)粘Ｊ秤玫乃⑹卟恕⒉枞~和飲料中。大多數(shù)以甙的形式存在，而不是以自由苷的形式存在。同時(shí)由于楊梅素具有多種生物活性，如：抑菌、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、抗過(guò)敏、降血糖、保肝護(hù)肝、抗炎和抗突變等，受到了廣泛科研工作者的關(guān)注。

2010年，韋偉等(韋偉,姜慶.楊梅素誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞株BIU-87凋亡機(jī)制研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,12(7):1791-1794.)利用MTT及Hoechst 33258染色法來(lái)研究了楊梅素誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞株BIU-87凋亡的機(jī)制，通過(guò)培養(yǎng)人膀胱癌細(xì)胞株BIU-87，向其中加入不同濃度楊梅素干擾，在倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化。研究結(jié)果表明：楊梅素能夠誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞BIU-87的細(xì)胞凋亡，對(duì)survivin的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)有明顯的抑制作用，對(duì)caspase-3也有上調(diào)作用。

2011年，Kang等(Kang,N.J.；Jung,S.K.；Lee,K.W.；Lee,H.J.Myricetin is apotent chemopreventive phytochemical in skin carcinogenesis[J].Ann.N.Y.Acad.Sci.,2011,1229(1):124-132.)研究了楊梅素對(duì)小鼠皮膚癌細(xì)胞的抑制作用，研究發(fā)現(xiàn)：楊梅素是通過(guò)減弱紫外線B，誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)，從而抑制皮膚癌凋亡；通過(guò)作用靶標(biāo)抑菌作用PI3-K誘導(dǎo)的血管生成，因此，楊梅素是一個(gè)有前途的抑制皮膚癌的化學(xué)預(yù)防劑。同年，Zhang等(Zhang,X.H.；Zou,Z.Q.；Xu,C.W.；Shen,Y.Z.；Li,D.Myricetininduces G2/M phase arrest in HepG2cells by inhibiting the activity of thecyclin B/Cdc2complex[J].Mol.Med.Report.,2011,4:273-277.)進(jìn)一步研究了楊梅素對(duì)肝癌細(xì)胞的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)楊梅素是通過(guò)降低肝癌細(xì)胞中Cdc2和周期蛋白B1的水平，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。

2013年，Kazuaki Shiomi等(Shiomi,K.；Kuriyama,I.；Yoshida,H.；Mizushina,Y.Inhibitory effects of myricetin on mammalian DNA polymerase,topoisomeraseand human cancer cell proliferation[J].Food Chem.,2013,139(1-4):910-918.)研究了楊梅素對(duì)人類的DNA聚合酶，拓?fù)洚悩?gòu)酶和人類癌細(xì)胞增值的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：楊梅素對(duì)哺乳動(dòng)物聚合酶α、β和κ和人類DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II均有一定的抑制活性，其中對(duì)人類DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的IC₅₀值為27.5μmol/L，預(yù)防了人類結(jié)腸HCT116腫瘤細(xì)胞的增值，LD₅₀值為28.2μmol/L。而楊梅素是通過(guò)與酶直接作用，來(lái)抑制酶的活性；通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引起癌細(xì)胞的死亡，其機(jī)理是通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II。