[發明專利]萊菔素微囊劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201710296023.5
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN106924213B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 楊永亮
• 申請（專利權）人: 領思科技（大連）有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K31/145;A61K47/40;A61K47/69;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 大連格智知識產權代理有限公司 21238
• 代理人: 劉曉琴;張亞男

本發明公開一種萊菔素微囊劑及其制備方法，所述制備方法以萊菔素或其衍生物為芯材，以預處理的環糊精或環糊精衍生物為壁材。本發明首先采用應用分子動力學模擬技術鎖定適用于萊菔素包埋的壁材原料；進一步，通過冷卻淬火手段對壁材進行微改性，從而大大改善包封材料的比表面積，提高對藥物的包埋率，使其更適用于萊菔素的包封。此外,根據萊菔素及其衍生物在弱酸環境下分解受抑制而環糊精及其衍生物在弱酸環境下較穩定等特點,在制備工藝中我們選用本領域罕用的弱酸性環境制劑，并獲得性能良好的萊菔素微囊制劑。

技術領域

本發明涉及醫藥領域及高分子材料領域。具體地,本發明涉及一種萊菔素及其衍生物包封穩定劑的制備方法及應用。

背景技術

萊菔素(英文名:Sulforaphene；分子式:C₆H₉NOS₂；結構如下式LFS-01所示)，是一類異硫氰酸酯類化合物，是古老中藥萊菔子的主要有效單體化學成分。既往的研究中,我們曾意外發現，萊菔素及衍生物可以作為XPO1蛋白抑制劑類藥物有效地用于腫瘤、自身免疫系統疾病如炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、紅斑狼瘡、病毒感染、神經系統疾病等疾病的治療(CN104710337A)，且生物安全度極好、對正常細胞幾乎沒有任何毒性,具有巨大的潛在臨床應用價值。

然而，由于萊菔素及其衍生物含有親電性的異硫氰酸酯結構，在光照、高溫等環境條件下不穩定，不利于長期存儲，限制了對其的進一步研究及臨床應用。本領域中，研究者已經開始嘗試多種措施來提高萊菔素的穩定性，比如微膠囊化等。現有技術中記載了一些相關技術,例如CN104720072A。所使用的包封材料一般是微囊技術領域常用材料，例如聚乙二醇(PEG)、植物油等。然而，在我們的應用實踐中發現，使用常規的包封材料和方法制備微囊化萊菔素不僅工藝復雜、生產成本高，并且包封效果常常達不到預期，所得的產品穩定劑水溶性差，不利于臨床上口服應用。因此，需要考慮對技術及材料進行改進，以使其更能適用于萊菔素的包封及應用。

環糊精是微囊制劑領域常用的包封材料。環糊精是由6個及6個以上的吡喃葡萄糖分子形成的環狀低聚糖的總稱，常見的環糊精有α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精3種，組成它們的吡喃葡萄糖分子數為分別為6、7、8。比較三種常見環糊精的空腔內徑，α-環糊精的分子空腔內徑約為β-環糊精的分子空腔內徑約為而γ-環糊精的分子空腔內徑約為環糊精的水溶性較好且生物安全度很高。將藥物用環糊精包埋可以增加藥物的溶解性,提高藥物的生物利用度。除此之外還可以增加藥物穩定性、掩蓋藥物的不良氣味,降低某些藥物的刺激性或毒副作用,調節藥物釋藥速率,促進藥物經黏膜吸收等。目前，環糊精及其衍生物已被世界上一些國家如美國、日本及歐盟的藥監局批準用于藥物或食品的包埋輔料。

我們在研究中應用了分子動力學模擬技術(Molecular Dynamics Simulation,簡稱MD技術)以及結合自由能計算技術(Free Energy Calculation)，預測了三種環糊精分子均可用于包封萊菔素及其衍生物分子，且α-環糊精包封萊菔素或其衍生物的結合自由能更好、穩定性更高，可以有效的保護并穩定萊菔素或其衍生物分子，非常適合于臨床應用。本發明便是圍繞此展開。

發明內容

本發明旨在克服萊菔素及其衍生物在光照、高溫等環境條件下不穩定的缺點，提供一種穩定包封萊菔素的方法，并提供相應所得到的萊菔素微囊制劑，以改善萊菔素及其衍生物的口服活性，并使其更加適于長期儲存及臨床應用。

本發明首先提供一種萊菔素微囊劑的制被方法，是以萊菔素或其衍生物為芯材，以環糊精或環糊精衍生物為壁材，包括如下步驟：將芯材母液加入至壁材母液中，混合均勻并超聲攪拌至透明，然后將混合溶液緩慢分散至有機酸的緩沖液中，超聲攪拌制得分散體系I；繼而使用干燥法將所制備的分散體系I制成微球粉末。

當然，本發明的目的也在于提供通過上述方法制備的萊菔素微囊劑。