[發(fā)明專利]用于DPP-IV抑制劑的四氫吡喃胺衍生物、其藥物組合物和制劑以及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710293721.X
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN107337674B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 耿仲毅;陳興海
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司;鎮(zhèn)江圣安醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4162;A61P3/10
• 代理公司: 北京林達劉知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發(fā)明提供了用于DPP?IV抑制劑的具備式I結(jié)構(gòu)的四氫吡喃胺衍生物、其藥物組合物和制劑以及用途。本發(fā)明提供的具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的四氫吡喃胺衍生物，具有良好的DPP?IV抑制活性和優(yōu)異的藥效學(xué)性能，以及較低的毒性。其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁各自獨立地為氫或氘，且至少含有一個氘。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，提供了用于DPP-IV抑制劑的一種四氫吡喃胺衍生物、含有此類化合物的藥物組合物或制劑及其在制備治療糖尿病等的藥物中的用途。

背景技術(shù)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種由于胰島素作用障礙和/或胰島素分泌缺陷所導(dǎo)致的、以高血糖為特征的代謝性疾病，主要以II型糖尿病(以下也可能表述為2型糖尿病)為主。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)的估計，2013年全世界大約有3.82億人患有糖尿病。

目前治療糖尿病的主要藥物有胰島素和口服降糖藥物，隨著新型降糖藥物的出現(xiàn)，拓寬了對于糖尿病的治療方法的選擇空間。其中對包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和二肽基肽酶-4(DPP-4，以下有時表述為DPP-IV或二肽基肽酶-IV)抑制劑的腸促胰島素類產(chǎn)品的研發(fā)最為熱門，尤其是DPP-4抑制劑因具有獨特的藥物機理而備受關(guān)注。

作為重要的降血糖輔助用藥，DPP-4抑制劑療效顯著，在我國已進入逐步臨床應(yīng)用階段，是具有良好發(fā)展前景的最新一代口服降糖藥。與GLP-1類似物相比，其優(yōu)勢在于口服有效。國內(nèi)市售的沙格列汀、西格列汀、維格列汀、二甲雙胍/西格列汀、利格列汀和阿格列汀等6個產(chǎn)品均屬于該類藥物。

內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)抗2型糖尿病的機理是回腸內(nèi)分泌細胞分泌腦腸肽，刺激胰島素在高血糖濃度下分泌，同時產(chǎn)生減少腸蠕動、抑制胃排空、抑制胰高血糖素釋放、促進胰島β細胞增殖分化等生理作用。

DPP-4是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶，它可使GLP-1快速降解從而失活，這樣就可以抑制DPP-4的活性以減緩GLP-1的降解速度，最終控制血糖穩(wěn)定。

奧格列汀(Omarigliptin)是默沙東研發(fā)的、一種超長效DPP-4(二肽基肽酶Ⅳ)抑制劑，是用于治療2型糖尿病的藥物。奧格列汀將是每周一次的口服糖尿病新藥。奧格列汀的研究方法是競爭性結(jié)合DPP-4活性部位，使酶的催化活性降低，體內(nèi)GLP-1的濃度提高，降糖作用時間延長，同時抑制胰高血糖素分泌，最終實現(xiàn)控制血糖、保護胰島β細胞功能的目的。其具有全新的降血糖機制，同時具有不增加體重、不會引起低血糖反應(yīng)、以及不會引起水腫等優(yōu)越性能。

在第50屆歐洲糖尿病協(xié)會年會上，默沙東公布了奧格列汀III期臨床項目中的首個III期研究數(shù)據(jù)，該組數(shù)據(jù)是來自于在日本2型糖尿病患者中開展的一項III期研究。該項研究是一項雙盲、非劣性III期研究。研究以50mg劑量西格列汀(每天1次)和安慰劑為對比樣，從而評估了25mg劑量奧格列汀(每周1次)的療效、安全性和耐受性。以糖化血紅蛋白(HbA1c)24周時從基線的變化為療效終點。臨床數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，奧格列汀使HbA1c水平降低-0.8，達到了研究的主要終點；與西格列汀相比，奧格列汀使HbA1c水平降低-0.02，達到了預(yù)先設(shè)定的非劣效性標準。與安慰劑相比，奧格列汀及西格列汀顯著降低了空腹血糖水平和餐后2h血糖水平。研究中，奧格列汀治療組、安慰劑組及西格列汀治療組在不良事件發(fā)生率方面并不存在有統(tǒng)計意義上的差異。

近些年來，糖尿病的患者日趨增多，對于療效更好、副作用更小的新藥存在較大的需求。本發(fā)明正是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足、滿足患者日益增長的需求而提出的。與其它已知二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑相比，本發(fā)明的化合物可顯示更為有利的藥效學(xué)性質(zhì)和較低的毒性特征。