[發明專利]黑骨藤C21甾類化合物在制備IDO抑制劑中的用途

有效

• 申請號: 201710292886.5
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN108785321B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 溫堯林
• 申請（專利權）人: 南京葆赫生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P35/00;A61P25/28;A61P37/02;A61P29/00;A61P31/04;A61P25/24;A61P27/12;A61P25/22
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 張倩倩

本發明屬于藥品或保健品領域，具體涉及黑骨藤C21甾類化合物在制備IDO抑制劑中的用途。本發明通過研究發現，杠柳苷L和杠柳苷H對細胞內的IDO的抑制活性均優于陽性對照藥1?甲基色氨酸(1?MT)對細胞內的IDO的抑制活性，具有顯著的IDO的抑制活性，可以用于治療癌癥、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、強直性脊柱炎、細菌感染、白內障、心境障礙、抑郁癥或焦慮癥。

技術領域

本發明屬于藥品或保健品領域，具體涉及黑骨藤C21甾類化合物在制備IDO抑制劑中的用途。

背景技術

IDO(indoleamine-2，3-dioxygenase)中文名為吲哚胺2，3-雙加氧化酶，是肝臟以外唯一催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑(kynurenine pathway，KP)代謝的限速酶，可以將色氨酸分解為L-犬尿氨酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多種代謝物。L-色氨酸作為人體內維持細胞活化和增殖所必需的氨基酸，也是構成蛋白質不可缺少的成分，它的缺乏會導致一些重要細胞的功能異常。自1967年被發現以來，IDO通過降解色氨酸抑制病原微生物增殖的機制、IDO與神經系統疾病之間的關系逐漸被闡明；并有研究證實，IDO還參與調節T細胞的反應，能夠對T細胞的增殖和活化產生抑制作用，而這種抑制作用則介導了表達IDO腫瘤細胞的免疫逃逸現象。因此，IDO的表達或活性的異常增高，與多種疾病的發病機制密切相關，是導致多種疾病的重要因素，例如已被證實的腫瘤、阿爾茨海默病、抑郁癥和老年性白內障、AIDS等病毒感染、萊姆病和鏈球菌感染等細菌感染等(可參考如下文獻：IDO抑制劑的研究進展，孔令雷等，《中國藥物化學雜志》，2009，19(2)：147-154；中國專利文獻CN101429151A一種含(E)-4-(Β-溴乙烯基)苯氧酰基結構的IDO抑制劑及其制備方法，公開日期2009年5月13日)。因此，IDO抑制劑成為極具潛力的治療藥物，引起了眾多學者的關注。

作為一種全新靶點，IDO成為極具潛力的癌癥免疫治療靶標。篩選高效、低毒的IDO抑制劑/抗體，并將其用于治療上述疾病，成為了研究人員的共同訴求。1978年，有研究人員研究分離出了非選擇性的競爭性IDO抑制劑，但其抑制效力微弱。20世紀90年代初，首次合成了色氨酸衍生物1-MT(即：indoximod)，其作為與底物色氨酸結構最接近的抑制劑，引起了人們對于IDO抑制劑更為廣泛的關注和興趣。IDO抑制劑的研發尚處于藥物開發的初期，目前僅有2個化合物(epacadostat和indoximod)進入Ⅱ期臨床，1個化合物(GDC-0919)進入Ⅰ期臨床。

最初尋找IDO抑制劑的工作主要以化學合成為手段，以IDO的底物色氨酸為模板，在研究構效關系的基礎上對其進行結構修飾，發表的文章和注冊的專利幾乎覆蓋了所有能修飾的基團，但是收效甚微。從2006年起，國內外學者們嘗試從天然產物中尋找具有新結構骨架的高活性的IDO抑制劑，如：Brastianos等從海綿Neopetrosiaexigua中提取了得到Exiguamine A(Ki值＝0.21μM)；Alban Pereir等從海水螅中提取得到Annulin C(Ki值＝0.14μM)；Caspari等發現商業可售的天然產物Brassinin(Ki值＝97.7μM)具有中等活性；中國專利文獻CN101843618A公開了：小檗堿及其衍生物亦具有IDO抑制作用。

黑骨藤(Periploca forrestii Schltr)為蘿藦科(Asclepiadaceae)杠柳屬(Periploca)植物黑龍骨的干燥根或全株，主要分布于我國廣西、云南、貴州、四川、西藏等地，一直作為治療風濕最為有效的中草藥。隨著對其藥理作用研究的不斷深入，黑骨藤在許多方面表現出了獨特的藥理活性，如抗炎作用、抗風濕作用、鎮痛作用等等。此外，也有文獻對黑骨藤所含的化學成分及其藥效進行了研究，如：從黑骨藤中提取分離出了C21甾類化合物，藥效實驗表明，其具有一定的抗腫瘤、免疫調節等作用。

目前，關于黑骨藤C21甾類化合物用于制備IDO抑制劑尚無報道。

發明內容