[發(fā)明專利]一種制備克林霉素磷酸酯的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710292253.4
• 申請(qǐng)日: 2017-04-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108794550A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭一平;覃俐;許凌月;褚仁強(qiáng);占昕;陳楊毅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江天臺(tái)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07H15/16
• 分類號(hào): C07H15/16;C07H1/00
• 代理公司: 北京科億知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

1.一種制備克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于：以式（I）表示的克林霉素磷酸酯由以式（Ⅲ）表示的丙叉克林霉素按照如下步驟獲得：

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于所述的以式（Ⅱ）表示的磷?；婵肆置顾赜梢允剑á螅┍硎镜谋婵肆置顾匕凑找韵虏襟E獲得：

a、在反應(yīng)器中按重量比加入丙叉克林霉素（Ⅲ）1倍，二氯甲烷10-15倍和三乙胺 0.05-0.2倍，攪拌均勻后冷卻至5-10℃；

b、按重量比滴加加入0.5-0.8倍二芐氧基磷酰氯和2倍二氯甲烷的混合溶液，滴加完畢后自然升溫至20-25℃；

c、攪拌后反應(yīng)6-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去不溶物，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑后濃縮除去溶劑，得到磷?；婵肆置顾兀á颍┐制?。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于所述的以式（I）表示的克林霉素磷酸酯由以式（Ⅱ）表示的磷?；婵肆置顾赜梢韵虏襟E獲得：

e、在壓力反應(yīng)器中按重量比加入磷?；婵肆置顾兀á颍?倍，甲醇5-10倍和10%鈀碳催化劑0.1倍，攪拌均勻通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)；

f、反應(yīng)完畢后過(guò)濾回收催化劑，濾液濃縮除去溶劑，再加入重量比為1倍的2N鹽酸溶液，升溫至60-70℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)18-24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至20-25℃；

g、加入重量比為1倍的乙醇，冷卻至0℃，靜置8-10小時(shí)，過(guò)濾收集析出的固體，固體用少量冷的乙醇洗滌后真空干燥，得到克林霉素磷酸酯（Ⅰ）。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于所述的步驟c中得到的磷酰化丙叉克林霉素（Ⅱ）粗品經(jīng)HPLC檢測(cè)若磷?；婵肆置顾兀á颍┖繛?5%及以上，則可直接用于下一步反應(yīng)，若磷?；婵肆置顾兀á颍┖啃∮?5%，則需經(jīng)過(guò)提純后方可用于下一步反應(yīng)。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于所述的步驟a中二氯甲烷的重量比為10-12倍，三乙胺的重量比為 0.1-0.15倍。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于所述的步驟b中按重量比滴加加入0.64-0.71倍二芐氧基磷酰氯和2倍二氯甲烷的混合溶液。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種制備克林霉素磷酸酯的方法，其特征在于所述的步驟e中通入氫氣后保持反應(yīng)液在20-30℃，50psi壓力下反應(yīng)10-15小時(shí)。