[發(fā)明專利]高PH值的布地奈德混懸液的制備方法

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• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN107320464A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王立峰;郜金軍;王文龍
• 申請（專利權(quán)）人: 北京北朋科技有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/10;A61K47/12;A61K31/58;A61P11/06;A61P11/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及包含布地奈德的藥物制劑的制備方法。所述產(chǎn)品和制劑可用于治療和預(yù)防呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病。

背景技術(shù)

哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)是最常見的影響大部分人的疾病。氣流阻塞是這些氣道疾病中的每一種的主要特征，并且治療中使用的藥物還通常相似。哮喘和相關(guān)病癥的病理生理學(xué)涉及各種癥狀，包括支氣管狹窄、氣道炎癥和粘液分泌增加，這導(dǎo)致哮鳴、咳嗽和呼吸短促。持久性或復(fù)發(fā)性咳嗽可以通過引起氣道的進一步刺激和炎癥而使問題惡化。COPD是嚴重的呼吸疾病，其在全世界的患病率不斷增加，其特征在于非完全可逆的氣流受限。盡管COPD影響肺部，但其還產(chǎn)生顯著的全身性后果，COPD與粘液過度分泌、肺氣腫和細支氣管炎有關(guān)。用于治療或預(yù)防COPD和哮喘的療法目前包括使用支氣管擴張劑，例 如β2-激動劑、抗膽堿能藥和皮質(zhì)類固醇，其中吸入類皮質(zhì)類固醇激素（ICS)已經(jīng)成為哮喘長期治療的一線藥物，也被用于COPD的治療，常用的吸入激素有環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。其中布地奈德由于獨特的理化性質(zhì)和藥代動力學(xué)特性，在臨床上有更好的表現(xiàn)，并被開發(fā)出多種劑型，其中吸入用布地奈德混懸液更是在兒科被經(jīng)常使用，混懸液的制備由于體系的熱力學(xué)不穩(wěn)定性，開發(fā)難度很大，也因此，在國內(nèi)此產(chǎn)品一直沒有任何一家能夠仿制出來。我們在仿制此產(chǎn)品的過程中，檢索國內(nèi)外多種文獻，經(jīng)過多次實驗，得到了熱力學(xué)穩(wěn)定體系，并能夠達到此產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的混懸液，但是仔細對比國內(nèi)外多種文獻及此產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，突然發(fā)現(xiàn)他們都把此混懸液的PH值定在4.0～5.0之間，而人體呼吸道粘膜的PH值為6.2～7.4，特別是對于支氣管粘膜如果粘膜表面PH低于7.06，會加重哮喘的發(fā)生，這對于用于治療哮喘的吸入用布地奈德混懸液來講，更不應(yīng)該把產(chǎn)品的PH值定在4.0～5.0之間，我們檢索國內(nèi)外有關(guān)資料，沒有發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)對此PH值提出異意的文獻，并且統(tǒng)統(tǒng)把此混懸液的PH值定在了4.0～5.0之間。此產(chǎn)品是全球第一個也是唯一一個通過霧化吸入來給藥的吸入用混懸液，所以相關(guān)問題并沒有引起關(guān)注，于是我們就為了能夠制備高于此PH值的吸入用布地奈德混懸液開始了實驗工作。

發(fā)明內(nèi)容

參考此產(chǎn)品的原研公司AstraZeneca的制劑專利US7524834以及國內(nèi)有關(guān)文獻，我們進行了大量實驗，發(fā)現(xiàn)如果按照相關(guān)資料里提供的試劑及制備方法，制得的混懸液的PH值只能在5.0以下。加入各種有機堿或者無機堿，來增加混懸液的PH值時，使其大于5.0時，混懸液的穩(wěn)定性變差，突出表現(xiàn)在，在冰箱里放置三天后，產(chǎn)品粒徑變大、結(jié)塊、震搖不好再次形成均一的混懸液，更奇怪的是當(dāng)溶液的PH值大于7.0時，在冰箱中放置三天后，竟然有大量的布地奈德結(jié)晶析出，析出的結(jié)晶顆粒大、如食鹽樣有很好的晶型、緊緊貼在瓶壁上，超聲也很難下來，通過加入磁力攪拌子，長時間攪拌后晶體才從瓶壁上離開，晶型破壞，形成大量不均一的棉絮狀不溶性固體，此固體集中在液體表面或者又沾在瓶壁上，整個體系變成非均一的體系。此類實驗充分證明了想制備PH值大于5.0的混懸液，難度是極大的，分析原因可能是此混懸液的中的顆粒是帶有負電的膠粒，隨著PH值的升高，陽離子相對數(shù)量增加，陽離子進入到膠團的擴散層，壓縮吸附層，使膠粒的帶電層變小，電位降低，使膠粒易于結(jié)合，并且不易再次通過震搖恢復(fù)到原來的均一狀態(tài)。也就是說在混懸液的穩(wěn)定性和PH值的提高上存在著很難調(diào)和的矛盾，通過常規(guī)方法來提高此混懸液的PH值是極難做到的。在一次偶然的實驗中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)非常規(guī)用量的大大提高用于調(diào)節(jié)穩(wěn)定混懸液PH值的檸檬酸/檸檬酸鹽的濃度，可以很好的解決以上困難，使制得的產(chǎn)品放置十天后不結(jié)塊，震搖后極易分散成均一的混懸液，且顆粒粒徑?jīng)]有增加，產(chǎn)品穩(wěn)定性很好。

具體實施方式：

實施例一

步驟A：將微粉化的布地奈德在110⁰ ，真空干燥滅菌3小時處理。

步驟B：在圓底燒瓶中加入50ml水，再加入氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉、羧甲基纖維素鈉、吐溫80和檸檬酸鈉，超聲分散溶解形成溶液，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至6.50，加水至100ml，再次超聲成均一溶液。

步驟C：采用0.22μm薄膜濾菌器對溶液進行過濾除菌。

步驟D：在溶液中加入真空干熱滅菌過的布地奈德，然后進行超聲分散后，再進行高壓均質(zhì)化處理，獲得混懸液。

步驟E：將此均一的混懸液充氮分裝至單劑量包裝的容器中，使每支裝量2ml，即可。