[發(fā)明專(zhuān)利]一種3?碘?6?（三氟甲基）咪唑并[1,2?a]吡啶的制備工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710290559.6
• 申請(qǐng)日: 2017-04-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107118210A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周志旭;李彥青;劉力
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 貴州大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 貴陽(yáng)中新專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所52100
• 代理人: 吳無(wú)懼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制備工藝。屬于精細(xì)化工、醫(yī)藥中間體、材料領(lǐng)域。

背景技術(shù)

咪唑并[1，2-a]吡啶類(lèi)衍生物不僅在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等生產(chǎn)中扮演重要角色，而且還是很多有機(jī)合成中最常見(jiàn)的中間體之一。3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶是一種重要的吡啶類(lèi)藥物中間體，常用于合成蛋白激酶抑制劑。其中，3位的碘是很好的離去基團(tuán)，可進(jìn)一步引入各種功能基團(tuán)。其母環(huán)具有良好的共軛效應(yīng)，可用于研制新型發(fā)光材料。

目前，關(guān)于3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成工藝報(bào)道甚少，WO2014055955和WO2015157093報(bào)道的路線均使用6-溴-3-碘咪唑并[1,2-A]吡啶為原料，與三氟甲基(1,10-二氮雜菲)銅(I)反應(yīng)可生成3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。但此路線所用原料價(jià)格昂貴，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，不利于工業(yè)應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供一種3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制備工藝，以解決現(xiàn)有技術(shù)在制備3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶時(shí)，原料價(jià)格昂貴、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題。

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制備方法，包括：以2-氨基-5-三氟甲基吡啶為原料，與溴代乙醛縮二乙醇反應(yīng)生成6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶與N-碘代丁二酰亞胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。

所述(1)步驟環(huán)合反應(yīng)所用的溶劑為：鹽酸和乙醇的混合液；試劑為：溴代乙醛縮二乙醇；反應(yīng)溫度為：室溫；反應(yīng)時(shí)間：6～12h；環(huán)合試劑與原料的投料摩爾比為：1～2∶1。

所述(1)步驟環(huán)合反應(yīng)所用的試劑需先在溶劑中室溫?cái)嚢杓s30min，然后回流反應(yīng)至溶液澄清，最后再加入原料。

所述(2)步驟取代反應(yīng)所用的溶劑為：乙腈、DMF或THF；試劑為：N-碘代丁二酰亞胺；反應(yīng)溫度為：室溫；反應(yīng)時(shí)間：6～12h；環(huán)合試劑與原料的投料摩爾比為：1～2∶1。

所述(2)步驟取代反應(yīng)時(shí)N-碘代丁二酰亞胺需在氮?dú)獗Ｗo(hù)及冰浴條件下緩慢滴加。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明以2-氨基-5-三氟甲基吡啶為原料，經(jīng)環(huán)合、取代兩步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。原料價(jià)廉易得，操作條件溫和易控，反應(yīng)時(shí)間較短，有利于工業(yè)應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

A.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制備

在500ml的單口瓶中，加入溴代乙醛縮二乙醇(30.00g，152.2mmol)、1mol/L的HCL(120mL)，和乙醇(10mL)，室溫?cái)嚢?0min，回流反應(yīng)1h至溶液澄清。冷卻至室溫，飽和NaHCO₃調(diào)pH值至中性，加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(16.45g，101.5mmol)，室溫反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有機(jī)相，減壓蒸干溶劑，過(guò)硅膠柱(流動(dòng)相為PE:EA＝2:1)得6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黃棕色晶體14.71g。收率77.9％。

B.3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制備

在500mL的三口瓶中，將6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(12.34g，66.3mmol)溶于乙腈(100mL)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)及冰浴條件下，緩慢滴加NIS(19.39g,86.2mmol)的乙腈溶液，滴加完畢，室溫反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑，殘?jiān)枚燃淄?200mL)溶解，10％氫氧化鉀溶液(100mL×2)洗滌，純水(70mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得粗品，粗品過(guò)硅膠柱(流動(dòng)相為正己烷)，得3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黃色晶體15.66g。收率75.7％。

¹H NMR(400MHz,dmso)δ8.62(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(dd,J＝9.4,1.6Hz,1H)。

實(shí)施例2

A.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制備