[發明專利]一種精氨酸酶抑制劑及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201710289134.3
• 申請日: 2017-04-27
• 公開（公告）號: CN108794517B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 梅巖;孟凡兵
• 申請（專利權）人: 南京谷睿生物科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K31/69;A61P9/00;A61P9/12;A61P11/00;A61P9/10;A61P11/06;A61P31/18;A61P37/02;A61P7/06;A61P31/04;A61P1/00;A61P1/04;A61P35/00
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 黃杭飛

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種精氨酸酶抑制劑及其制備方法與用途。本發明化合物是作為精氨酸酶I和II活性的強力抑制劑的小分子治療劑，本發明還提供了化合物的制備方法、化合物的醫藥組合物和在制備治療或預防與精氨酸酶活性有關疾病或癥狀的藥物的用途。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種精氨酸酶抑制劑及其制備方法與用途。

背景技術

目前通過調節免疫系統來治療癌癥的方法主要包括腫瘤疫苗、重組細胞因子、單克隆抗體、自體T細胞療法以及小分子免疫調節劑。由于一些腫瘤免疫通路和機制只能通過小分子藥物來調節，小分子藥物在腫瘤微環境中調節免疫相關靶點可以擴大腫瘤免疫療法的應用范圍，也可以為腫瘤靶向藥物和生物免疫調節劑相結合的療法尋找機會。

小分子藥物可以調節如骨髓衍生抑制細胞(MDSCs)、樹突狀細胞(DCs)、腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)發揮免疫抑制作用的細胞，而這些細胞通常不能被免疫檢查點抑制劑所調節。對MDSCs、DCs以及TAMs的調節可以通過吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)、精氨酸酶1(ARG1)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、磷酸二酯酶-5(PDE5)介導，而對嘌呤能信號轉導的調節可以通過ATP、CD39、CD73、腺苷以及升高的cAMP介導。因此，這些靶點都有可能成為小分子藥物作用的位點。

精氨酸酶抑制劑的作用機制是通過調節腫瘤微環境進一步來提高免疫系統的細胞毒性T細胞和自然殺傷(NK)的增殖，發揮它的免疫抑制效應進而殺死腫瘤細胞。NO具有多種正性心血管生理效應，如舒張血管、調節局部血流、抑制血管平滑肌細胞增殖、抑制血小板黏附聚集、防止血栓形成等。增加NO生物利用度有望改善內皮功能障礙，進而延緩糖尿病微血管并發癥的發生發展。NO是以L-精氨酸為底物由NOS催化生成的，精氨酸酶可以與NOS競爭共同底物鳥氨酸及尿素。因此，精氨酸酶抑制劑可以減弱精氨酸酶與NOS競爭，促使NO生成增加。

有研究顯示精氨酸酶抑制劑能夠抑制免疫同系小鼠的腫瘤生長，伴隨著腫瘤生長的抑制，精氨酸的局部濃度的迅速增加，導致腫瘤內的CD3+T細胞的數目增加，這類似于當吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)抑制劑通過IDO阻斷色氨酸的降解會導致在腫瘤相關T細胞的腫瘤與活化色氨酸水平的恢復。

除在調控精氨酸局部濃度的作用外，精氨酸酶抑制劑也可以與其它靶向T細胞活化的免疫腫瘤治療藥物聯合作用，例如CTLA-4和PD-1抗體。這類小分子Arg抑制劑在腎細胞癌，乳腺癌，非小細胞肺癌，急性粒細胞白血病以及Arg介導骨髓來源抑制性細胞相關的腫瘤治療中具有廣泛的應用前景。它與生物單抗的聯合用藥將是最可行也是最有效的方案。

另外，2016年7月在Journal of ClinicalEndocrinologyMetabolism上的一篇研究(J Clin Endocrinol Metab(2016)101(11):3952-3958.)顯示了精氨酸酶抑制劑有效改善T2DM微血管并發癥內皮功能的療效，精氨酸酶抑制劑可顯著改善患者內皮舒張功能，促使局部微血管血流增加，有效延緩T2DM微血管并發癥的發生發展。

同時，精氨酸酶抑制劑在糖尿病腎病方面的研究亦引發關注。2015年發表于American Journal of Physiology(American Journal of Physiology RenalPhysiology,2015,309(5):F447)的一篇動物研究顯示精氨酸酶制劑可有效延緩糖尿病腎病的進展。精氨酸酶抑制劑可增加糖尿小鼠腎臟髓質血流，減少尿蛋白量。且腎臟病理活檢顯示精氨酸酶抑制劑可明顯改善糖尿病腎病的進展。究其緣由，發現精氨酸酶抑制劑可明顯改善腎臟NOS活性，促使NO生成增加。

已知精氨酸酶抑制劑在增強細胞抑制腫瘤細胞生長的作用，本發明提供作為口服小分子精氨酸酶活來提高腫瘤組織中精氨酸濃度，加速免疫T細胞的增殖并增強其免疫功能，提高腫瘤免疫反應的應答率。

發明內容