[發明專利]一種以泰樂菌素D為原料制備替米考星的方法

有效

• 申請號: 201710284230.9
• 申請日: 2017-04-26
• 公開（公告）號: CN106905397B
• 公開（公告）日: 2019-11-15
• 發明（設計）人: 方明鋒;劉全才;孔慶文;孔梅;吳連勇;田振平
• 申請（專利權）人: 齊魯晟華制藥有限公司;齊魯動物保健品有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 37219 濟南金迪知識產權代理有限公司
• 代理人: 張宏松<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明涉及一種以泰樂菌素D為原料制備替米考星的方法，該方法以泰樂菌素D為原料，通過選擇性氧化劑將20位伯羥基氧化為醛基得到中間體1，再水解脫碳霉糖得到中間體2，通過甲酸與3,5二甲基哌啶還原氨化反應得到產品替米考星。本發明以泰樂菌素D為原料，通過特定的選擇性氧化劑使泰樂菌素D轉變為合成替米考星的有效成分，避免轉變為雜質，為替米考星的制備開辟了一條新途徑，解決了現有以泰樂菌素為起始原料制備替米考星的雜質殘留高與收率偏低的問題。

技術領域

本發明涉及一種以泰樂菌素D為原料制備替米考星的方法，屬于藥物合成領域。

背景技術

替米考星是一種畜禽專用大環內酯類抗生素，主要用于防止家畜肺炎、禽支原體病及泌乳動物的乳腺炎等。目前替米考星的制備方法主要是以泰樂菌素的磷酸鹽或酒石酸鹽為原料，經酸性水解脫碳霉糖，再與3,5-二甲基哌啶反應生成替米考星，或者改變反應次序，先與3,5-二甲基哌啶反應再水解生成替米考星。如，中國專利文獻CN102382159公開的一種替米考星的制備方法，以磷酸泰樂菌素為原料，醇為溶劑，在65-97℃下以無水甲酸為催化劑與3，5-二甲基哌啶反應，反應完全后得到中間體20-二氫-20-脫氧-(3，5-二甲基哌啶-1-基)泰樂菌素，濃縮溶劑，殘余物加入0.1N硫酸溶液水解得到替米考星，又如，中國專利文獻CN105837648A公開一種磷酸替米考星的制備方法，以酒石酸泰樂菌素為原料，經過酸性條件下水解、堿化萃取、胺化、加入五氧化二磷和少量水進行磷酸化，充分攪拌使其成鹽，至固體析出完全后離心分離，真空干燥得磷酸替米考星。

此類制備方法，原料磷酸泰樂菌素或酒石酸泰樂菌素，均由四種組分組成，結構如下，

其中泰樂菌素A,B組分為有效成分可合成替米考星，C,D組分則在反應過程中轉變為雜質。泰樂菌素C組分因含量很低對替米考星收率與純度影響較小，而泰樂菌素D組分(雷諾菌素)在泰樂菌素中含量約8％-10％，在合成過程中，對替米考星的收率與純度均產生了較大影響。

因此，如何將影響替米考星收率與純度的泰樂菌素D組分有效利用，使之成為合成替米考星的有效成分，避免轉變為雜質，影響替米考星的收率與純度，成為目前有待解決的技術問題。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種以泰樂菌素D為原料制備替米考星的方法。該方法解決了以泰樂菌素為起始原料制備替米考星的雜質殘留高與收率偏低的問題。

術語說明：

TEMPO：是為2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的通用簡寫，結構如式Ⅲ所示：

本發明是通過如下技術方案實現的：

一種替米考星的制備方法，以泰樂菌素D為原料，包括步驟：

(1)將泰樂菌素D溶于有機溶劑中，調節溫度至0-5℃，加入選擇性氧化劑，反應4-6h后得到式Ⅰ中間體1的有機溶液；

所述選擇性氧化劑為碳酸氫鈉、NaClO、KBr和TEMPO或TEMPO衍生物組成的混合物；

(2)將步驟(1)中得到的中間體1的有機溶液中加入水、酸，靜止分層去除有機相，保留水相，然后在溫度50～100℃的條件下水解反應0.5～3h，制得式Ⅱ中間體2的水溶液；

(3)將步驟(2)得到的中間體2的水溶液中加入有機溶劑，在堿性條件下分層得有機相，向有機相加入3,5-二甲基哌啶、甲酸，升溫至50-80℃反應4-8h，反應完成降至室溫，然后洗滌、脫水、濃縮，得到替米考星。

根據本發明優選的，步驟(1)中所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲苯其中一種或兩種以上的混合，最為優選的，所述有機溶劑為乙酸乙酯。