[發明專利]一種用于骨質疏松的雙靶向載藥納米顆粒脂-聚合物制備方法

有效

• 申請號: 201710283530.5
• 申請日: 2017-04-26
• 公開（公告）號: CN107412164B
• 公開（公告）日: 2020-10-20
• 發明（設計）人: 劉勁松;徐麗華;王思錢;曾幽蘊;吳作素
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學附屬口腔醫院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/64;A61K45/06;A61K31/663;A61K31/4535;A61K31/675;A61K38/29;A61P19/10
• 代理公司: 浙江納祺律師事務所 33257
• 代理人: 朱德寶

1.一種用于骨質疏松的雙靶向載藥納米顆粒脂-聚合物制備方法，其特征在于：主要包括以下步驟：步驟一、準備多肽D8-C和SDSSDC；

步驟二、將DSPE-PEG、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和卵磷脂混合制備脂質溶液；

步驟三、將多肽D8-C加入到脂質溶液中，在DSPE-PEG上外接多肽D8-C得到D8-C-DSPE-PEG；

步驟四、將多肽SDSSDC加入到脂質溶液中，在DSPE-PEG上外接多肽SDSSDC得到SDSSDC-DSPE-PEG；

步驟五、以抗骨吸收藥物、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、甾醇和D8-C-DSPE-PEG為原料制備載抗骨吸收藥物納米顆粒；

步驟六、以促骨合成藥物、聚乳酸-羥基乙酸共聚物PLGA、甾醇和SDSSDC-DSPE-PEG為原料制備載促骨合成藥物納米顆粒；

步驟七、以載抗骨吸收藥物納米顆粒和載促骨合成藥物納米顆粒為主要原料制備雙靶向載藥納米顆粒脂-聚合物；

所述步驟七中制備雙靶向載藥納米顆粒脂-聚合物的具體步驟如下：a、將20mg載抗骨吸收藥物納米顆粒加入0.5mL二甲基亞砜中，得到藥物油溶液；

b、將10mg聚羥基乙酸-聚乳酸-聚乙二醇加入到50mL二氯甲烷中得到聚合物溶液，將藥物油溶液加入到聚合物溶液中，混合均勻形成混懸液；

c、將混懸液滴加到5mL礦物油中，超聲形成復乳乳液；

d、將5mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物、20mg載促骨合成藥物納米顆粒加入到10mL水中混合均勻，將復乳乳液滴加進去，超聲形成微球；

e、將微球分散到棉籽油中固化，離心收集微球，干燥后得到雙靶向載藥納米顆粒脂-聚合物。

2.根據權利要求1所述的一種用于骨質疏松的雙靶向載藥納米顆粒脂-聚合物制備方法，其特征在于：所述步驟二中制備脂質溶液的具體步驟如下：將DSPE-PEG與卵磷脂分別溶于4％乙醇得到濃度分別為1mg/mL的DSPE-PEG溶液和卵磷脂溶液，將PLGA溶于80％乙腈得到濃度為2mg/mL的PLGA溶液，將20-30mLDSPE-PEG溶液與30-40mL卵磷脂溶液混合，加入60-90mL去離子水，再加入50-75mLPLGA溶液，混合后在130W超聲5分鐘，超濾三次。

3.根據權利要求2所述的一種用于骨質疏松的雙靶向載藥納米顆粒脂-聚合物制備方法，其特征在于：所述步驟三中合成D8-C-DSPE-PEG或步驟四中合成SDSSDC-DSPE-PEG的具體步驟如下：采用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺作為偶聯試劑活化30-45gD8-C或SDSSDC羧基端3-4h，再加入160-235mL脂質溶液中，在室溫以及氮氣條件下混合反應12-24h，透析，凍干，待用。

4.根據權利要求3所述的一種用于骨質疏松的雙靶向載藥納米顆粒脂-聚合物制備方法，其特征在于：所述步驟五或六的具體步驟如下：

a、將9-12mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物、4-6mgD8-C-DSPE-PEG或SDSSDC-DSPE-PEG和2-5mg甾醇溶于10-25mL質量濃度35-70％的乙醇水溶液中得到A溶液；

b、將抗骨吸收藥物或促骨合成藥物加入到水或乙腈中混合均勻得到B溶液，使B溶液中抗骨吸收藥物或促骨合成藥物的濃度為200-400ug/mL；

c、將10mL A溶液和20mL B溶液混合均勻得到C溶液；

d、將C溶液用超聲破碎儀超聲5-10min；

e、收集步驟d得到的超聲后的混合液于10kDa的超濾管內離心超濾三次，即得載抗骨吸收藥物納米顆粒或載促骨合成藥物納米顆粒。

5.根據權利要求1-4任一項所述的一種用于骨質疏松的雙靶向載藥納米顆粒脂-聚合物制備方法，其特征在于：所述卵磷脂為大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂和氫化蛋黃卵磷脂中的一種或幾種。

6.根據權利要求5所述的一種用于骨質疏松的雙靶向載藥納米顆粒脂-聚合物制備方法，其特征在于：所述抗骨吸收藥物為阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬或唑來膦酸中的一種，所述促骨合成藥物為特立帕肽或甲狀旁腺素中的一種。