[發明專利]一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂?聚合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710283529.2
• 申請日: 2017-04-26
• 公開（公告）號: CN107007552A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 劉勁松;曾幽蘊;吳作素;金逸凡
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學附屬口腔醫院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/34;A61K47/24;A61K47/42;A61K45/00;A61K31/663;A61K31/4535;A61K31/675;A61P19/10
• 代理公司: 浙江納祺律師事務所33257
• 代理人: 朱德寶

1.一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物的制備方法，其特征在于：

步驟一、采用多肽固相合成法制備D8-C；

步驟二、在脂質體上外接D8-C，得到D8-C-脂質體；

步驟三、以抗骨吸收藥物、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、卵磷脂和D8-C-脂質體為原料制備載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物。

2.根據權利要求1所述的一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物的制備方法，其特征在于：所述脂質體為二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺共聚、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-琥珀酰亞胺共聚、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-硅烷共聚、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基共聚或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇共聚的一種。

3.根據權利要求2所述的一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物的制備方法，其特征在于：所述步驟二中合成D8-C-脂質體的具體步驟如下：

采用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺作為偶聯試劑活化D8-C羧基端3-4h，再加入脂質體，在室溫下混合反應12-24h，透析，凍干，待用。

4.根據權利要求3所述的一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物的制備方法，其特征在于：所述D8-C與脂質體的質量比為1：10-1：20。

5.根據權利要求4所述的一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物的制備方法，其特征在于：所述步驟三的具體步驟如下：

a、將9-12mg卵磷脂、4-6mgD8-C-脂質體溶于10-25mL質量濃度3-6％的乙醇水溶液中得到A溶液；

b、將抗骨吸收藥物加入到水或乙腈中混合均勻，然后倒入A溶液中并混合均勻得到B溶液，使B溶液中抗骨吸收藥物的濃度為200-400ug/ml；

c、將聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶于質量分數為80％的乙腈水溶液中得到濃度為2mg/mL的C溶液，將20-30mL C溶液加入B溶液中混合均勻得到D溶液；

d、將D溶液用超聲破碎儀超聲5-10min，期間逐滴加完畢5-15mL C溶液；

e、收集步驟d得到的超聲后的混合液于10kDa的超濾管內離心超濾三次，即得載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物。

6.根據權利要求5所述的一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物的制備方法，其特征在于：步驟a中向A溶液中加入5-10mL濃度為40-80mg/mL的蔗糖、甘露糖、人血蛋白或明膠水溶液中的一種保護劑。

7.根據權利要求6所述的一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物的制備方法，其特征在于：所述卵磷脂為大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂和氫化蛋黃卵磷脂中的一種或幾種。

8.根據權利要求7所述的一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物的制備方法，其特征在于：所述步驟d中超聲破碎儀的頻率為21-25kHz，功率為130-140W。

9.根據權利要求8所述的一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物的制備方法，其特征在于：所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乙交酯：丙交酯＝20:60-85:15，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為2000-50000。

10.根據權利要求1-9任一項所述的一種載抗骨吸收藥物納米顆粒脂-聚合物的制備方法，其特征在于：所述抗骨吸收藥物為阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬或唑來膦酸中的一種。