[發明專利]巴西綠蜂膠在制備PDT抗腫瘤的協同增效藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710283477.9
• 申請日: 2017-04-26
• 公開（公告）號: CN106913873A
• 公開（公告）日: 2017-07-04
• 發明（設計）人: 吳亮;何玲;王呈呈;王雨軒;汪小燕;胡蝶;陳星光;廖有為;牟暢;崔雪婷;李成婧;俞婧婷;丁贛成;張陸勇
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K35/644;A61P35/00
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司32252
• 代理人: 倪青華

技術領域

本發明涉及一種巴西綠蜂膠在制備PDT抗腫瘤的協同增效藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

腫瘤是威脅人類健康和社會發展的重大疾病，其發病和治療一直是醫藥領域的研究熱點。不同腫瘤治療手段的聯合應用，是提高抗腫瘤效應，降低副作用的有效策略。

蜂膠是蜜蜂從植物芽孢或樹干上采集樹脂，并與其上顎腺、蠟腺的分泌物混合、加工而形成的具有芳香氣味的膠狀固體，具有廣泛的生物學活性。由于地理環境各異，不同產地的蜂膠活性成分和藥理作用也不盡相同。在植被豐富，植物品種多樣的巴西，非洲化蜜蜂通過采集酒神菊屬、桉樹和南洋杉等植物的葉芽，形成含有阿特匹林C、咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)等物質的巴西綠蜂膠(Brazilian green propolis，BGP)。

BGP具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、降血壓和降血脂等多種藥理活性。其中，抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡的作用在宮頸癌、黑色素瘤、前列腺癌、直腸癌等多種腫瘤細胞上均有報道。BGP的抗炎效應由對核轉錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)抑制作用所介導。而NF-κB也與腫瘤凋亡密切相關。BGP可通過抑制NF-κB增加腫瘤細胞對凋亡的敏感性。此外，蜂膠與化療、熱療等抗腫瘤手段聯合，均有協同增效作用。

光動力學療法(Photodynamic therapy，PDT)系針對腫瘤的臨床治療手段。在有氧條件下，以特定波長的激光激活光敏劑，產生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，可對細胞造成氧化損傷，發揮抗腫瘤作用。目前，臨床上廣泛使用的光敏劑多為卟啉類化合物、其衍生物或其前體藥物。原卟啉IX(protopophyrin IX，PpIX)即為典型的光敏劑。PDT與手術相結合，已用于腫瘤的臨床治療。

PDT在損傷腫瘤細胞的同時，會引起炎癥反應，出現NF-κB、環氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)等水平升高，使腫瘤細胞對治療產生逃避，促進腫瘤細胞存活，減弱療效，導致癌癥復發。因此，在進行PDT的同時，需要尋求有效的藥物抑制上述炎癥相關因子，提高PDT抗腫瘤效應的有效策略。

發明內容

基于NF-κB和COX-2等因子的活化會削弱PDT的抗腫瘤效應，而富含CAPE、阿特匹林C等NF-κB抑制劑的BGP抗炎活性顯著，所以BGP有可能通過抑制NF-κB/COX-2信號通路，削弱腫瘤細胞對PDT的抵抗，可增強PDT抗腫瘤效應。

本發明的目的是提供了巴西綠蜂膠在制備PDT抗腫瘤的協同增效藥物中的應用。通過實驗研究發現，在細胞實驗中，BGP聯合PDT，能夠減輕細胞炎癥，能夠促進腫瘤細胞死亡。通過動物實驗能夠得知BGP聯合PDT能夠抑制腫瘤細胞成瘤性。

通過上述實驗能夠獲知，在PDT抗腫瘤的過程中與巴西綠蜂膠聯合使用能夠增加協同藥效，減輕細胞炎癥。

作為優選，PDT抗腫瘤中使用的光敏劑與巴西綠蜂膠的配比為：1:1-300，所述配比為質量比。

作為優選，PDT抗腫瘤中使用的光敏劑與巴西綠蜂膠的配比為：1:27-75，所述配比為質量比。

作為優選，所述光敏劑為卟啉類化合物、其衍生物或其前體藥物以及二氫卟酚類、酞青類的衍生物。

作為優選，所述卟啉類化合物為原卟啉PpIX。

需要特別說明的是，本發明的重點技術特征在于發現巴西綠蜂膠與PDT聯用時的抗腫瘤和降低副作用的效果，而上述巴西綠蜂膠與PDT法中光敏劑的配比不是本發明的重要技術特征，二者都是已知化合物，在哺乳動物上用量均有具體的有效數值范圍，因此，本發明不局限于上述的質量比范圍值，包括能夠在哺乳動物上安全使用的所有劑量范圍。

附圖說明

圖1是A431細胞中用藥后的細胞凋亡圖一；

圖2是A431細胞中用藥后的細胞凋亡圖二；

圖3是Western Blot法測定A431細胞經藥物處理后，抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白表達水平的變化圖；

圖4是Western Blot法測定A431細胞經藥物處理后，p-IKKα/β、NF-κB、COX-2等炎癥相關蛋白表達水平的變化圖；

圖5是BALB/c-nu小鼠荷瘤模型中的瘤體積圖；

圖6是BALB/c-nu小鼠荷瘤模型中的瘤質量圖。

具體實施方式