[發(fā)明專利]一種天麻素化合物及其制備方法、制劑與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710282994.4
• 申請(qǐng)日: 2017-04-26
• 公開（公告）號(hào): CN107056853B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋立明;普俊學(xué);董知旭;楊兆祥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 昆藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07H15/203
• 分類號(hào): C07H15/203;C07H1/06;C07C273/16;A61K31/7034;A61P9/00
• 代理公司: 昆明知道專利事務(wù)所(特殊普通合伙企業(yè)) 53116
• 代理人: 姜開俠;謝喬良

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種天麻素化合物及其制備方法、制劑與應(yīng)用。

背景技術(shù)

天麻素 ：英文名稱為 Gastrodin，CAS ：62499-27-8，分子式 ：C₁₃H₁₈O₇，分子量 ：286.28，英文化學(xué)名稱：4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside, 中文化學(xué)名稱：4- 羥甲基苯基 -β-D- 吡喃葡萄糖甙。

天麻素為蘭科植物天麻的干燥根塊提取，原料產(chǎn)地為云南。天麻素具有較好的鎮(zhèn)靜和安眠作用，對(duì)神經(jīng)衰弱、失眠、頭痛癥狀有緩解作用。中藥天麻可治療頭痛眩暈、肢體麻木、驚厥抽搐。臨床應(yīng)用 ：治療椎-基底動(dòng)脈供血不足 ；治療前庭神經(jīng)元炎 ；治療眩暈癥。

臨床上使用天麻素的常用劑型有 ：注射液、粉針、片劑、膠囊劑等，由于天麻素穩(wěn)定性較差，為解決這一問題，現(xiàn)有技術(shù)一般采用大量輔料，如 ：穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、緩沖鹽，大量輔料的添加增加了天麻素使用的安全風(fēng)險(xiǎn)，還有的現(xiàn)有技術(shù)，如 ：中國專利申請(qǐng)CN102964403A 公開了一種天麻素化合物，該天麻素化合物為晶體，所述天麻素化合物使用Cu-Kα 射線測(cè)量得到的 X- 射線粉末衍射在 2θ 為 9.4°、9.9°、15.1°、15.6°、18.4°、22.5°、25.6°、27.9°、28.6°、29.1°、30.5°、30.9°、31.5°、32.6°、32.7°處顯示有特征峰。該天麻素化合物具有較高的晶格能，穩(wěn)定性好，大大提高了用藥安全。另外，本發(fā)明還提供了所述天麻素化合物的制備方法，以及含有該天麻素晶體的藥物組合物。該申請(qǐng)中天麻素的制備需要微波和磁場(chǎng)控制，工藝極其復(fù)雜，并且我們?cè)谠囼?yàn)中發(fā)現(xiàn)該申請(qǐng)制備的天麻素化合物 pH 值不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)也不穩(wěn)定，增加較快，增加了天麻素的使用安全風(fēng)險(xiǎn)。由此可以看出，現(xiàn)有技術(shù)都沒有完全解決天麻素穩(wěn)定存在的問題，限制了天麻素的臨床使用。因此，開發(fā)一種能解決上述技術(shù)問題的產(chǎn)品是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種天麻素化合物；第二目的在于提供所述的天麻素化合物的制備方法；第三目的在于提供所述的天麻素化合物的制劑；第四目的在于提供所述的天麻素化合物的應(yīng)用。

本發(fā)明的第一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的天麻素化合物是一種式（Ⅰ）化合物與尿素的共晶，式（Ⅰ）化合物結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明的第二目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，是將天麻素和尿素在有機(jī)溶劑體系中反應(yīng)制備得到，所述的有機(jī)溶劑為醇類、酮類、烷基腈和環(huán)醚類中的一種或多種。

本發(fā)明的第三目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的天麻素化合物中加入藥學(xué)上可接受的輔料制備得到散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑和丸劑。

本發(fā)明的第四目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的天麻素化合物在制備預(yù)防/治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)出了一種天麻素的共晶，解決了現(xiàn)有晶型穩(wěn)定性差以及溶解性差的難題。共晶是同一晶體結(jié)構(gòu)中含有兩種分子的晶體。兩種分子之間的作用為非共價(jià)鍵(比如氫鍵，π-π共軛，鹵鍵等)。藥物共晶的形成不會(huì)破壞藥物活性成分的共價(jià)鍵，且有機(jī)會(huì)改善藥物本身的結(jié)晶性能及物化性質(zhì)，比如生物利用度、穩(wěn)定性和工藝可開發(fā)性等，成為藥物固體制劑的一個(gè)新選擇。

本發(fā)明提供的共晶穩(wěn)定性好，引濕性低，相比現(xiàn)有技術(shù)中的晶型，溶解度提高，有利于提高藥物的生物利用度，對(duì)于藥物療效及安全性的提高具有重要意義。

本發(fā)明提供的天麻素與尿素的共晶穩(wěn)定性好,且具有較好的溶解性，在制備過程中無需特殊的干燥條件，簡化了藥品的制備與后處理工藝，易于工業(yè)化生產(chǎn)。并且在不同濕度條件下水分含量基本保持不變，便于藥品的長期貯存，具有很強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

本發(fā)明提供的天麻素與尿素的共晶溶解度高，有利于提高藥物吸收效率，提高藥物的生物利用度，對(duì)于藥物療效及安全性的提高具有重要意義。

附圖說明

圖1為本發(fā)明天麻素化合物的XRPD示意圖；

圖2為本發(fā)明天麻素化合物的DSC和TGA示意圖；

圖3為本發(fā)明天麻素化合物的^１H NMR示意圖；

圖4為本發(fā)明天麻素化合物在濕度25~60%的晶型變化示意圖；

圖5為本發(fā)明天麻素化合物在濕度40~75%的晶型變化示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但不以任何方式對(duì)本發(fā)明加以限制，基于本發(fā)明教導(dǎo)所作的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。