[發(fā)明專(zhuān)利]一種四環(huán)二萜類(lèi)異斯特維醇化合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710282947.X
• 申請(qǐng)日: 2017-04-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106928068B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張濤;白素平;周慧超;張明亮;劉兆敏;甄璐瑤;孫丹丹;陳丹丹;燕冉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07C69/757
• 分類(lèi)號(hào): C07C69/757;C07C67/10;C07C219/12;C07C213/02;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時(shí)立新

本發(fā)明公開(kāi)了一種四環(huán)二萜類(lèi)異斯特維醇化合物及其制備方法與應(yīng)用，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。該類(lèi)化合物含有α?亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)片段，結(jié)構(gòu)如式1所示，其季銨鹽如式2所示。其在抑制人食管癌細(xì)胞株Ec109、人胃癌細(xì)胞株MGC803和人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C?3方面具有較好的活性。式中，n＝1?6。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種異斯特維醇衍生物及其制備方法與抗腫瘤作用，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

天然產(chǎn)物是藥物的先導(dǎo)化合物和功能有機(jī)分子的重要來(lái)源，從天然產(chǎn)物中篩選出藥物先導(dǎo)化合物一直是新藥研發(fā)的有效途徑。盡管很多天然產(chǎn)物具有一定的生物活性，然而卻因?yàn)槎靖弊饔脧?qiáng)、活性差或者生物利用度低而限制了其臨床應(yīng)用。因此，對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行有效的結(jié)構(gòu)修飾引入特殊的藥效基團(tuán)，得到新型衍生物，從而提高其活性和利用度、降低毒性是開(kāi)發(fā)新型天然藥物的有效方案。在自然界中種類(lèi)繁多的活性天然產(chǎn)物中，萜類(lèi)化合物存在廣泛，具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類(lèi)繁多、生物活性多樣性等特點(diǎn)，是尋找天然藥物的有效途徑，如青蒿素、紫杉醇、穿心蓮內(nèi)酯等臨床常用藥物都是從植物中提取分離的萜類(lèi)化合物。二萜類(lèi)化合物是除倍半萜外所發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)多樣、類(lèi)型最豐富的萜類(lèi)天然產(chǎn)物。

異斯特維醇(異甜菊醇，Isosteviol)是由天然產(chǎn)物甜菊糖經(jīng)酸性水解得到的斯特維醇重排的產(chǎn)物。研究表明其在抗癌、抗菌、心肌損傷修復(fù)、抗病毒和降血糖等方面表現(xiàn)出一定的生物活性。其中，其抗腫瘤活性的研究最為活躍。專(zhuān)利CN102718657(式4)報(bào)道了含有α,β-不飽和酮(α-亞甲基環(huán)戊酮)結(jié)構(gòu)片段的異斯特維醇衍生物(R₁為乙酰氧基或羥基，R₂為乙基、丙基、異丙基、芐基、正丁基、仲丁基或異丁基)，所有的酯化基團(tuán)R₂為烷基、芳基，酯化取代基上沒(méi)有極性基團(tuán)的引入。

論文(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21(1):130-132)報(bào)道了一種含有α,β-不飽和酮類(lèi)衍生物(式6)，活性測(cè)試結(jié)果表明這些改造都很大地提高了異斯特維醇母體化合物的抗腫瘤活性，然而該研究只有芐酯一種取代基。Kataev等報(bào)道了(Pharmaceutical Chemistry Journal 44(11):597-600)在異斯特維醇骨架上引入季銨鹽結(jié)構(gòu)片段(式5)。活性研究發(fā)現(xiàn)引入季銨鹽結(jié)構(gòu)能顯著提高抗菌活性，效果優(yōu)于陽(yáng)性藥克霉唑和環(huán)丙沙星，然而該研究只考察了乙撐季銨鹽類(lèi)酯，并且不含α-亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)，也沒(méi)有考察抗腫瘤活性。

考慮到異斯特維醇本身的活性較低，溶解性差，所以很多研究通過(guò)結(jié)構(gòu)改造改善這些因素以期提高活性。在已發(fā)現(xiàn)的二萜類(lèi)天然產(chǎn)物中，α,β-不飽和酮被證明是一類(lèi)關(guān)鍵的藥效基團(tuán)，通過(guò)和腫瘤細(xì)胞中的巰基酶發(fā)生作用而具有較好的細(xì)胞毒性。另外，極性基團(tuán)的引入會(huì)增加疏水的四環(huán)二萜類(lèi)化合物的溶解性以及與靶分子的結(jié)合力從而提高生物利用度和生物活性。因此，對(duì)異斯特維醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，并通過(guò)體外抗腫瘤活性測(cè)試篩選出具有應(yīng)用價(jià)值的先導(dǎo)分子具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是將α,β-不飽和酮片段引入到異斯特維醇D-環(huán)上，并通過(guò)羧基改造引入不同的酯代基團(tuán)，合成出含有α,β-不飽和酮片段和鹵代烷基和季銨鹽類(lèi)等極性片段的新型異斯特維醇衍生物另一目的是提供該類(lèi)化合物的合成方法及其在抗腫瘤性能方面的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明以異斯特維醇為原料制備目標(biāo)化合物，在具體操作步驟中對(duì)反應(yīng)底物、催化劑、溶劑、試劑、反應(yīng)時(shí)間以及純化方法等進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和優(yōu)化，找到了操作方便，收率較高，選擇性較好，反應(yīng)條件溫和的合成方法，并研究了化合物的抗腫瘤性能。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

1.本發(fā)明提供一種式1和式2所示的異斯特維醇化合物。

n＝1-6。