[發明專利]一種鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的質量控制方法

在審

• 申請號: 201710279068.1
• 申請日: 2017-04-25
• 公開（公告）號: CN107121509A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 張沛;廖遠征;黃筱萍;李濤;姚欣;王瑾
• 申請（專利權）人: 四川升和藥業股份有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/86;G01N30/74;G01N30/06;G01N30/14
• 代理公司: 成都金英專利代理事務所(普通合伙)51218
• 代理人: 袁英

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑的質量控制方法，具體涉及一種鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的質量控制方法。

背景技術

口腔崩解片是近年來在分散片、咀嚼片的研究基礎上發展的一種新劑型。隨著世界范圍內老齡化社會的來臨，老年人在總人口中所占比例越來越多。隨著年齡的增大，人體多種生理功能出現退化。老年人中多發的帕金森氏癥、中風、老年性癡呆等疾病，都會導致手臂振顫或神經反射功能障礙等現象的發生，采用傳統口服給藥治療可能會存在一定困難。口腔崩解片只需將片子放入口中，不需水或少量水，片刻后藥物就隨唾液到達吸收組織器官，為老年人安全服藥提供了方便。

鹽酸多奈哌齊是一種對輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥有較好治療作用的藥物，能較好的改善AD患者的認知功能障礙、精神行為異常和日常生活自理能力，減輕癡呆程度，且不良反應少、安全性高、耐受性好，現國內上市的僅有普通片和膠囊兩種劑型，但鹽酸多奈哌齊口腔崩解片在國外已經獲得FDA的批準上市。

目前，國內外對于合成鹽酸多奈哌齊的工藝較多，所用原料及合成路線也相差較大，得到的成品中大多含有較多的有機雜質成分。其中，本發明采用1-芐基-4-哌啶甲醛Ⅰ和5，6-二甲氧基-1-茚酮Ⅱ為原料，在NaH催化作用下，經過Aldol縮合反應制備鹽酸多奈哌齊中間體Ⅲ(鹽酸多奈哌齊有關物質A)，再將該鹽酸多奈哌齊中間體Ⅲ經過催化氫化得到多奈哌齊，最后經過鹽酸成鹽，得到鹽酸多奈哌齊的合成路線中，2個起始原料中可能殘留的為5,6-二甲氧基-1-茚酮Ⅱ，而1-芐基-4-哌啶甲醛Ⅰ為液體，可以完全參與合成反應，且易溶于乙酸乙酯、二氯甲烷等有機溶劑，在合成和精制過程中可以除盡，其余可能殘留的副反應產物為氫化反應步驟產生的5,6-二甲氧基-2-(哌啶-4-甲基)-1-茚酮(脫芐基多奈哌齊)，還可能殘留的中間體為氫化不完全的鹽酸多奈哌齊中間體(E)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)亞甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮Ⅲ，這是一種較重要的中間產物。

美國藥典(USP35)根據不同合成路線的鹽酸多奈哌齊原料，使用了2種方法檢查有機雜質，第一種方法檢查了3個已知雜質——脫芐基多奈哌齊、羥基多奈哌齊、鹽酸多奈哌齊中間體Ⅲ(化合物Ⅲ)、未知單雜和總雜質；第二種方法檢查了5個已知雜質(脫芐基多奈哌齊、多奈哌齊吡啶類似物、芐基多奈哌齊溴代物、脫氫脫氧多奈哌齊、脫氧多奈哌齊)、未知單雜和總雜質。2種方法共檢查7個已知雜質、未知單雜和總雜質，鹽酸多奈哌齊口腔崩解片共檢查3個已知雜質(脫芐基多奈哌齊、開環多奈哌齊、多奈哌齊-N-氧化物)、未知單雜和總雜質。其中鹽酸多奈哌齊口腔崩解片檢查的已知雜質中，1個雜質和原料一致(脫芐基多奈哌齊)，另外2個已知雜質主要為氧化和過渡氧化的降解產物(開環多奈哌齊、多奈哌齊-N-氧化物)，具體檢測項目情況見表1所示：

表1美國藥典(USP35)鹽酸多奈哌齊有關物質檢查項目

美國藥典收載的本品降解產物主要為開環多奈哌齊、多奈哌齊-N-氧化物，其他副反應產物及中間雜質較多。

目前國內關于鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的質量控制標準較少，其中對于中間雜質鹽酸多奈哌齊有關物質A的質量檢測及質量控制方法未制定相關標準。

發明內容

為了解決現有技術的不足，本發明所要解決的技術問題是提供一種鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的質量控制方法。

一種鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的質量控制方法，包括性狀的觀察、內容物的鑒別、含量均勻度的檢查、溶出度的測定、崩解時限的測定、水分的測定、有關物質的測定和對含有的成分進行含量測定，其中所述對含有的成分進行含量測定包括鹽酸多奈哌齊有關物質A的制備及其含量的測定，所述鹽酸多奈哌齊有關物質A為(E)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)亞甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮。

上述一種鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的質量控制方法，與美國藥典收錄的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的質量標準相比較，本公司制劑增加了兩項有關物質檢測項(有關物質A和5,6-二甲基-1-茚酮)，且部分有關物質檢測控制限度高于美國藥典標準，其中所述有關物質含量的測定包括以下步驟：