[發(fā)明專利]USP2a抑制劑在制備預(yù)防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)品中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710272714.1
• 申請(qǐng)日: 2017-04-24
• 公開（公告）號(hào): CN108721626A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘波;趙銀;王筱蒙;林丹丹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61P35/04
• 代理公司: 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 彭勁松

本發(fā)明涉及USP2a抑制劑在制備預(yù)防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)品中的應(yīng)用。本發(fā)明通過對(duì)USP2a調(diào)控TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；USP2a調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）；以及USP2a調(diào)控裸鼠尾靜脈注射Hep3B細(xì)胞在肺部的克隆形成的研究，進(jìn)而明確可將USP2a作為靶點(diǎn)治療腫瘤轉(zhuǎn)移。本發(fā)明為腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)防和/或治療提供了新的治療靶點(diǎn)和途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及USP2a的抑制劑在制備預(yù)防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位，經(jīng)淋巴道，血管或體腔等途徑，到達(dá)其他部位繼續(xù)生長(zhǎng)的現(xiàn)象。良性腫瘤無轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，其方式有四種：①直接蔓延到鄰近部位；②淋巴轉(zhuǎn)移：原發(fā)癌的細(xì)胞隨淋巴引流，由近及遠(yuǎn)轉(zhuǎn)移到各級(jí)淋巴結(jié)，也可能超級(jí)轉(zhuǎn)移；或因癌阻礙順行的淋巴引流而發(fā)生逆向轉(zhuǎn)移。③血行轉(zhuǎn)移：癌細(xì)胞進(jìn)入血管隨血流轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)隔部位如肺、肝、骨、腦等處，形成繼發(fā)性腫瘤；④種植：瘤細(xì)胞脫落后種植到另一部位，如內(nèi)臟的癌播種到腹膜或胸膜上。顯然，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移將增加對(duì)機(jī)體的損害作用，而且影響轉(zhuǎn)歸。統(tǒng)計(jì)表明，超過90％的腫瘤患者死亡源于腫瘤轉(zhuǎn)移，60％以上的腫瘤患者于初次就診時(shí)已發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移，因此對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移，預(yù)防比治療更重要。

EMT是指在特定的生理和病理情況下，具有極性的上皮細(xì)胞向在細(xì)胞基質(zhì)間自由移動(dòng)的間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。目前EMT被認(rèn)為是啟動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，可參與多種腫瘤(前列腺癌、食管癌及胃癌等)的侵襲、轉(zhuǎn)移過程。

TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一個(gè)包含眾多成員的多功能細(xì)胞因子大家族，根據(jù)配體分子激活的不同的下游特異性通路可以分為TGFβ/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS兩個(gè)亞家族通路。該信號(hào)通路的激活首先是TGFβs配體分子與受體結(jié)合，從而使受體TGFβRs磷酸化，磷酸化的TGFβR1直接作用于底物Smads蛋白，活化的Smads就將配體與受體作用的信號(hào)從細(xì)胞膜、胞漿傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，再與其他核內(nèi)因子協(xié)同激活或者抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。TGFβ信號(hào)通路就是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、遷移和凋亡等過程，在組織與器官的發(fā)生和形成(胚胎發(fā)育、骨骼等器官形成)、機(jī)體的免疫反應(yīng)等生物過程發(fā)揮重要的功能。模式系統(tǒng)中的系列研究已經(jīng)展示了TGF－β在腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移中所起的廣泛作用。這一過程主要通過SMADs依賴的途徑。

去泛素化酶家族為半胱氨酸蛋白酶，是一種重要的特異性去泛素化水解酶。該類酶具有結(jié)構(gòu)和功能多樣性，其結(jié)構(gòu)多樣化使得這些酶具有一些特異性作用靶點(diǎn)，特別是在基因表達(dá)調(diào)控中靶向的生理底物種類繁多。特異性蛋白泛素化水平的動(dòng)態(tài)變化涉及到基因表達(dá)活化和失活的多種機(jī)制以及信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的多個(gè)環(huán)節(jié)。越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道了去泛素化酶相互作用網(wǎng)絡(luò)的組成及其重要性。USP2a調(diào)節(jié)多種重要的細(xì)胞生長(zhǎng)和分化調(diào)節(jié)因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的穩(wěn)定性和功能,通過USP2a的去泛素化作用以及誘導(dǎo)它們之間相互反應(yīng)對(duì)機(jī)體進(jìn)行相應(yīng)調(diào)控,特別是在調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡自噬上發(fā)揮重要作用。盡管USP2a的過表達(dá)在體內(nèi)外都表現(xiàn)出致癌性，但目前尚未見報(bào)道USP2a能調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移。

為預(yù)防或降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，提高化療效果，尋找腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵靶點(diǎn)至關(guān)重要，并將其用于這些用途中。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)了USP2a在預(yù)防和/或治療腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用，并由此提供了可用于預(yù)防和/或治療腫瘤轉(zhuǎn)移的新途徑、方法和產(chǎn)品。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了USP2a在腫瘤轉(zhuǎn)移方面的功能機(jī)制，該機(jī)制是基于USP2a與TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)通路的相互作用的新發(fā)現(xiàn)所做出的。具體地，本發(fā)明研究表明USP2a的高表達(dá)可以正調(diào)控TGFβ信號(hào)通路的底物分子SMADs的磷酸化以及TGFβ介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。由此本發(fā)明進(jìn)一步提供了對(duì)USP2a具有抑制作用的物質(zhì)在預(yù)防和/或治療腫瘤轉(zhuǎn)移中的新用途，并由此提供了可用于預(yù)防和/或治療腫瘤轉(zhuǎn)移的新途徑、方法和產(chǎn)品。