[發明專利]一種谷胱甘肽響應型靶向聚合物膠束及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710271611.3
• 申請日: 2017-04-24
• 公開（公告）號: CN108727599B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 郭瑞;劉璇;馮龍寶
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G73/02;C08G63/91;C08J3/00;A61K48/00;A61P35/00;A61K31/12;A61K31/337;A61K31/704
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 崔紅麗;陳燕嫻

本發明公開一種谷胱甘肽響應型靶向聚合物膠束及其制備方法與應用，屬于生物醫用材料領域。本發明的制備方法溫和、簡單，不需要特殊處理。本發明制備的靶向聚合物膠束水溶性好、易降解，且其分解代謝產物毒性較小；成分簡單，原料易得且生物相容性好，有望在生物醫學工程材料領域得到廣泛的應用。聚合物膠束可包裹疏水性藥物，同時材料為正電性，可通過靜電作用吸附基因，形成基因和藥物雙載載體，發揮協同效果。用多肽修飾聚合物制成腫瘤靶向的基因藥物與疏水藥物雙載遞釋系統，提高載藥遞釋系統在腫瘤部位的分布，從而提高了其攝取效率和腫瘤治療效果；因此，該靶向聚合物膠束在惡性腫瘤的復合化療中具備廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，具體的說，涉及一種谷胱甘肽響應型靶向聚合物膠束及其制備方法與應用。

背景技術

通過藥物載體，可以調節藥物釋放的速度，改變化療藥物在體內的分布，降低藥物的毒副作用，提高其生物利用度，這對于提高化療藥物在臨床上的應用具有非常巨大的意義。在眾多的藥物載體中，聚合物膠束因其核-殼結構具有較高的藥物負載能力，適合的藥物范圍較廣，粒徑小且分布非常窄，且易于進行表面修飾等優點而受到人們廣泛的關注，具有遠大的發展前景。近年來谷胱甘肽響應型的智能藥物載體由于其高效的藥物釋放效果引起了人們極大的關注。

曹等人合成了含有二硫鍵的氧化還原型兩親性三嵌段共聚物(mPEG-Hy-PCL-SS-PCL-Hy-mPEG(SCHE))。SCHE在水環境中能夠自組裝成粒徑約為100nm的球形納米粒，在谷胱甘肽(GSH)作用下，納米粒的粒徑分布會變寬，粒徑呈現變大趨勢，且顯著的提高載藥納米粒的釋藥速率。細胞攝取實驗結果表明，經GSH預處理的細胞，核內熒光強度明顯變強。謝等人設計了雙硫鍵連接聚乙二醇修飾的介孔二氧化硅藥物載體體系(MSNs-SS-PEG)，結果表明阿霉素被有效包裹在MSNs-SS-PEG的介孔通道中，并且在24小時沒有釋放，其載藥率和包封率分別為12.3％和88.2％。當加入一定濃度的谷胱甘肽(GSH)時，阿霉素從介孔通道中釋放，呈現具有氧化還原響應性的藥物釋放曲線。然而在腫瘤的化療治療中，化療藥物往往都有副作用，在殺死癌細胞的同時也殺死健康細胞，使其在體內的實際應用受到限制。

因此，針對腫瘤細胞中還原性GSH高表達，抗腫瘤藥物靶向性差的特點，如何達到藥物的高效靶向遞送、可控釋放、協同相互作用，且藥物載體材料可在細胞內降解，并具有良好的生物相容性，便成為當前生物醫用材料領域亟待解決的重要課題。迄今為止，多次通過麥克爾加成反應制備的具有谷胱甘肽響應型的雙載藥物聚合物膠束尚未見報道。

發明內容

為了克服現有技術的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種谷胱甘肽響應型靶向聚合物膠束的制備方法。

本發明的另一目的在于提供通過上述制備方法制備得到的谷胱甘肽響應型靶向聚合物膠束。

本發明的再一目的在于提供所述谷胱甘肽響應型靶向聚合物膠束在生物醫用材料領域中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種谷胱甘肽響應型靶向聚合物膠束的制備方法，包括以下操作步驟：

通過聚乙烯亞胺(PEI)與N,N'-雙(丙烯酰)胱胺(CBA)發生的邁克爾加成反應形成雙硫鍵交聯的聚乙烯亞胺(PEI-SS)，并接著與丙烯酸酯封端的雙羥基聚己內酯(PCL-acrylated)發生加成反應生成聚己內酯-雙硫鍵交聯聚乙烯亞胺(PCL-PEI-SS)，最后再與雙官能團聚乙二醇(MAL-PEG-NHS)及多肽反應后冷凍干燥形成谷胱甘肽響應型靶向聚合物膠束。

具體包括以下操作步驟：

(1)以雙硫鍵交聯的聚乙烯亞胺(PEI-SS)的制備：