[發明專利]結晶型HCV抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710266027.9
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN107337702B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 李響;陳中科;包如迪
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司;上海翰森生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00;A61K31/7072;A61P31/12;A61P31/14
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種結晶型HCV抑制劑及其制備方法和應用，所述HCV抑制劑化學名稱為異丙基((S)?(4?環丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羥基?4?甲基四氫呋喃?2?基)甲氧基)磷酰基)?L?丙氨酸酯。本發明結晶型HCV抑制劑可用作HCV NS5B聚合酶的抑制劑、HCV復制的抑制劑以及用于治療哺乳動物的丙型肝炎感染，具有廣闊的應用前景，有望開發成新一代抗病毒藥。

技術領域

本發明屬于藥物開發技術領域，具體涉及一種結晶型HCV抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

黃病毒科家族的病毒包括至少三種不同的屬：瘟病毒屬(pestiviruses)，其在牛和豬中引起疾病；黃病毒屬(flavivruses)，其為諸如登革熱和黃熱病等疾病的主要原因；以及丙型肝炎病毒屬(hepaciviruses)，其唯一成員為HCV。黃病毒屬包括的成員超過68個，基于血清學親緣關系進行分組。臨床癥狀各異并且包括發熱、腦炎和出血熱。全球所關注的與人類疾病有關的黃病毒屬包括登革出血熱病毒(DHF)、黃熱病病毒、休克綜合征病毒和日本腦炎病毒。由于HCV基因組在結構和表型特征上與人黃病毒和瘟病毒相類似，將其歸為黃病毒科HCV。丙型肝炎病毒是正鏈RNA病毒，在核衣殼外包繞含脂質的囊膜，囊膜上有刺突。HCV僅有Huh7，Huh7.5，Huh7.5.1三種體外細胞培養系統。丙型肝炎病毒于1974年被首次發現，1989年美國科學家邁克爾·侯頓(Michael Houghton)和他的同事們利用分子生物學方法找到了該病毒的基因序列，并克隆出了丙肝病毒，命名本病及其病毒為丙型肝炎(Hepatitis C)和丙型肝炎病毒(HCV)。

丙型肝炎病毒(HCV)已經嚴重危及人類健康，其在大量的受感染個體(據估計為全世界人口的2-15％)中導致慢性肝臟疾病如肝硬化和肝細胞癌。根據美國疾病控制中心估計，僅在美國就有四百五十萬人受感染。根據世界衛生組織，全世界有超過2億的受感染個體，每年至少有3至4百萬人被感染。一旦被感染后，大約20％的人能清除該病毒，但是剩余的人可能在他們的余生中攜帶HCV。10％至20％的慢性感染個體最終發展成肝臟破壞性的硬化或癌癥。該病毒性疾病在胃腸外通過被污染的血液和血液制品、被污染的針傳播；或者通過性傳播；以及從被感染的母親或攜帶者母親垂直傳播給她們的后代。當前用于HCV感染的治療限于重組干擾素α單獨或與核苷類似物利巴韋林相結合免疫療法，其具有有限的臨床益處。現今已批準的治療選擇是重組干擾素α單獨或與核苷類似物利巴韋林相結合的免疫療法受其臨床效果的限制，并且僅有50％的受治療患者對該療法有響應。因此，需要發展更為有效和新型的療法，以解決由HCV感染造成的未被滿足的醫療需求。

目前已經能夠確認的可以作為抗HCV治療劑的藥物開發的一些潛在的分子靶點，包括但不限于NS2-NS3自體蛋白酶(autoprotease)、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依賴性RNA聚合酶對單鏈RNA基因組復制絕對重要，該聚合酶已引起了藥物化學家的顯著興趣。2015年，江蘇豪森公司在專利WO2015101183A1中公開了一類尿嘧啶核苷酸類似物，其中代表性化合物(式I化合物，化學名稱為：異丙基((S)-(4-環丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯)結構如下：

該化合物具有非常好的藥代動力學特征，可作為RNA依賴性RNA病毒復制的抑制劑，并且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制劑、HCV復制的抑制劑，用于治療哺乳動物的丙型肝炎感染。但是，由于專利WO2015101183A1實施例二十四公開的式I化合物在CH₂Cl₂中重結晶純化得到的還是無定型固體，而無定型API難以制備成適宜臨床應用的藥物制劑，因此，迫切需要開發一種穩定的、溶解性好的結晶體來滿足藥物臨床開發的需要。

發明內容