[發明專利]一種非諾貝特納米制劑的制備方法

在審

• 申請號: 201710262639.0
• 申請日: 2017-04-20
• 公開（公告）號: CN108721234A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 馮文周;黃志鵬
• 申請（專利權）人: 廣東賽烽醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/51;A61K47/38;A61K47/20;A61K47/10;A61K31/216;A61K31/366;A61P3/06
• 代理公司: 廣州市越秀區哲力專利商標事務所(普通合伙) 44288
• 代理人: 謝嘉舜

本發明公開了一種非諾貝特納米制劑的制備方法，包括：溶解步驟、懸浮液初液制備步驟、懸浮液初液制備步驟、制粒步驟、整粒步驟和壓片、包裝步驟。本發明制備方法制得的非諾貝特納米制劑平均粒徑小于1μm，而且非諾貝特納米體系均一、穩定，重現性高，而且成本低，利于大范圍推廣。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種非諾貝特納米制劑的制備方法。

背景技術

大量臨床研究表明總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)水平升高與人動脈粥樣硬化相關，載脂蛋白B是一種LDL膜復合物，類似地，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及其運輸復合物，載脂蛋白A(apo A2和apo AⅡ)水平下降與動脈粥樣硬化的進展有關。流行病學研究已經確認心血管發病率和死亡率與TC、LDL-C和甘油三酯的水平成正比，而與HDL-C的水平成反比。

非諾貝特，即2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸異丙酯，其為第3代氯貝丁酯類降血脂藥，其主要作用機理是通過抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇在細胞內合成，從而達到降低血脂的目的。

非諾貝酸是非諾貝特的活性代謝物，它使接受治療患者的總膽固醇、LDL膽固醇、載脂蛋白B、總甘油三酯和富含甘油三酯脂蛋白(VLDL)下降。另外，應用非諾貝特治療可升高高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白AI和載脂蛋白AII。

由于非諾貝特水中溶解度極低，口服生物利用度差，限制了其藥效的充分發揮。雖然可以通過減小藥物粒徑、增大其比表面積來提高難溶藥物的溶解度和溶出速率，從而提高其口服生物利用度，但是非諾貝特在水中的溶解度非常小，口服生物利用度很低，限制了非諾貝特藥效的發揮。因為非諾貝特不溶于水，所以其重要的生物利用度會成為問題；另外，常用的非諾貝特制劑隨患者進食或禁食狀態的不同而表現出不同的作用；最后，為了獲得所需的治療效果，常用的非諾貝特需要相當大的劑量。本領域需要納米微粒非諾貝特制，它可克服這些與現有常用微晶貝特制劑相關的難題。

目前，現在市上的非諾貝特劑采用研磨技術將非諾貝特原料粒徑小到納米級別，制備成納米混懸劑，改善了非諾貝特的口服吸收，但是這種技術存在以下缺陷：成本非常高，而且會有研磨機的碎屑污染；這便限制了非諾貝特的推廣使用。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種非諾貝特納米制劑的制備方法，該制備方法制得的非諾貝特納米制劑平均粒徑小于1μm，而且非諾貝特納米體系均一、穩定，重現性高，而且成本低，利于大范圍推廣。

實現本發明的目的可以通過采取如下技術方案達到：

一種非諾貝特納米制劑的制備方法，包括：

溶解步驟：將表面穩定劑溶于去離子水中，得到表面穩定劑水溶液；

懸浮液初液制備步驟：將非諾貝特添加到溶解步驟得到的表面穩定水溶液中，然后粉碎分散，得到非諾貝特水懸浮液初液；

分散體制備步驟：對懸浮液初液制備步驟得到的非諾貝特水懸浮液初液進行高壓均質，得到非諾貝特納米分散體；

制粒步驟：向分散體制備步驟中得到的非諾貝特納米分散體中加入粘合劑，得到粘合非諾貝特納米分散劑；再稱取底物，將底物與粘合非諾貝特納米分散劑置入流化床制粒，得到非諾貝特納米顆粒；

整粒步驟：對制粒步驟得到的非諾貝特納米顆粒進行整粒，得到非諾貝特初級制劑；

壓片步驟：將整粒步驟得到的非諾貝特初級制劑與必須物料進行混合，混合后壓片，得到非諾貝特納米制劑。

優選地，所述溶解步驟中，表面穩定劑包括助懸劑和增溶劑；所述助懸劑為羥丙甲纖維素；所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉和/或泊洛沙姆。