[發(fā)明專利]一種制備培哚普利叔丁胺鹽的綠色合成新工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710260134.0
• 申請(qǐng)日: 2017-04-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107098949B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪曉銘;周亞兵;丁文明;顧培;朱赟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上藥東英（江蘇）藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07K5/062
• 分類號(hào): C07K5/062
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種制備培哚普利叔丁胺鹽的合成工藝,其特征在于：采取下列合成路線制備培哚普利叔丁胺醫(yī)用鹽：

即首先以3-酮基己酸乙酯(1)為原料，在路易斯酸存在下，通過(guò)無(wú)機(jī)氧化劑在水溶液里氧化生成2-酮基-戊酸乙酯(2)，后者與L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(3)混合，在弱堿性條件下，進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化縮合氨化反應(yīng)，并在Pt-C催化劑下進(jìn)行催化氫化還原，獲得N-[(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(4)，繼而在路易斯酸作用及相轉(zhuǎn)移催化劑催化下,與(2S,3αS,7αS)-八氫化吲哚-2-羧酸(5)直接進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，生產(chǎn)具有不對(duì)稱光學(xué)活性的培哚普利粗品(6)，后者與叔丁胺在有機(jī)溶劑中成鹽，析出產(chǎn)物(7)無(wú)定形晶體粉末。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備培哚普利叔丁胺鹽的合成工藝,特征在于：所述的路易斯酸為如下類型:TiCl₄,AlCl₃,BF₃,SnCl₂,ZnCl₂,FeCl₃,SbCl₅,SbF₅,AuCl₃，三氟甲磺酸鹽類。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備培哚普利叔丁胺鹽的合成工藝,特征在于：由N-[(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(4)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，生成不對(duì)稱光學(xué)活性的培哚普利粗品(6)時(shí)，所用路易斯酸催化劑與所用有機(jī)堿的摩爾比的范圍在1-10倍之間，有機(jī)堿為三乙胺，三丙胺，二異丙胺，六氫哌啶，哌嗪，1-甲基哌嗪，嗎啉，甲基嗎啉，三丁基胺或叔丁基胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備培哚普利叔丁胺鹽的合成工藝,特征在于：所有制備工藝路線中各步反應(yīng)溫度均在0-50℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備培哚普利叔丁胺鹽的合成工藝,特征在于：所有制備工藝路線中各步反應(yīng)時(shí)間均在10-1200分鐘內(nèi)完成。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備培哚普利叔丁胺鹽的合成工藝,特征在于：制備N-[(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯(4)時(shí)所涉及的不對(duì)稱氫化催化試劑為1-10％Pt-C，在氫化催化時(shí)，反應(yīng)釜內(nèi)氫氣壓力為0.1-10Mpa。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備培哚普利叔丁胺鹽的合成工藝,特征在于：所涉及的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中，所使用的相轉(zhuǎn)移催化劑用量范圍為L(zhǎng)-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(3)的摩爾數(shù)的1-10％，相轉(zhuǎn)移催化劑類型為四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、環(huán)糊精或平均分子量為400-1200的聚乙二醇。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備培哚普利叔丁胺鹽的合成工藝,特征在于：所涉及合成2-酮基-戊酸乙酯(2)的氧化反應(yīng)中，無(wú)機(jī)氧化劑為高錳酸鉀，重鉻酸鉀，高碘酸鈉，過(guò)硫酸鈉，雙氧水，過(guò)硫酸氫鉀，氯酸鉀，次氯酸鈉，過(guò)碳酸鈉，過(guò)硼酸鈉，過(guò)硼酸鉀，過(guò)硫酸銨或過(guò)氧乙酸。