[發明專利]對氧環己酮與L-苯丙氨酸氮芥共聚物及其應用

有效

• 申請號: 201710259139.1
• 申請日: 2017-04-19
• 公開（公告）號: CN107043456B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 王冰;陳釧;羅樂;沈成義;朱江;吳昌強;朱陽慧;廖思維;丁銳;葉文萍;張小明
• 申請（專利權）人: 川北醫學院
• 主分類號: C08G69/44
• 分類號: C08G69/44;C08G69/42;A61K47/59;A61K31/198;A61K9/51;A61P35/00;B82Y30/00;B82Y40/00
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本發明涉及一種結構式(I)表示的對氧環己酮/L?苯丙氨酸氮芥共聚物及其在制備治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還涉及該共聚物的制備方法，以該共聚物為活性成分的藥物組合物，以及本發明共聚物的藥物組合物在治療腫瘤的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一種L-苯丙氨酸體系共聚物，尤其涉及一種對氧環己酮與L-苯丙氨酸氮芥共聚物及其應用。

背景技術

在目前的臨床實踐中藥物緩釋載體在腫瘤化療領域得到了廣泛應用，藥物緩釋載體的使用可以增強藥效減弱副作用及緩解患者多次用藥的痛苦。目前應用于臨床的化療藥物緩釋載體多為天然或合成高分子材料包裹的微納米微球或纖維，納米尺度微球相較于微米尺度微球比表面積更大，并有可能通過細胞的內吞作用進入細胞內部從而進一步增強藥效。然而，目前臨床所用載體的負載方式多為物理包裹，這種負載方式存在釋放速度不均勻，藥物負載效率低等問題。因此，藥物釋放速率均勻、載藥效率高的，可降解共價鍵結合納米尺度化療藥物緩釋體系更加符合臨床化療的需求。

L-苯丙氨酸氮芥(分子式A)，又名L-溶肉瘤素，為烷化劑，是目前仍應用于臨床的抗腫瘤藥物；主要作用于DNA，適用于治療多發性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌。多為口服制劑，其鹽酸鹽可靜脈注射，但該藥物毒性較大，以上全身給藥方式易造成多種毒副作用。例如，L-苯丙氨酸氮芥在幾種造血系統的惡性腫瘤和實體瘤包括卵巢癌的治療中，容易造成永久性造血干細胞損害，出現急性非淋巴細胞白血病和白血病前期的危險性有所增加，甚至需要干細胞移植支持。(國外醫學(內科學分冊)，1987年09期；VAD、M_2和MP方案治療多發性骨髓瘤療效的對比研究，2005年吉林大學碩士學位論文)。

因此，本領域的技術人員致力于開發一種適用于局部注射或局部植入給藥的，且藥物釋放速率均勻、載藥效率高的藥物緩釋體系；通過局部植入緩釋體系可保持藥物在病灶部位的局部高濃度，從而降低藥物的全身性毒副作用。

發明內容

有鑒于現有技術的上述缺陷，本發明所要解決的技術問題是提供一種具有藥物釋放速率均勻、載藥效率高的藥物緩釋體系。

本發明人意外發現，如果將L-苯丙氨酸氮芥以共價結合的形式結合于聚對氧環己酮分子鏈上形成一種共聚物進行給藥，可以大大降低其毒性，擴展L-苯丙氨酸氮芥的應用范圍。

具體地，本發明通過化學方法將L-苯丙氨酸氮芥以共價結合的形式結合于聚對氧環己酮分子鏈上并通過靜電噴霧法制備成納米顆粒，其目的是使其置于有安全穩定的緩釋體系中進行局部給藥，降解共價鍵結合的納米級L-苯丙氨酸氮芥體系，從而降低L-苯丙氨酸氮芥的毒性。

為實現上述目的，一方面，本發明提供了一種對氧環己酮與L-苯丙氨酸氮芥共聚物PDCM，其結構如分子式(I)所示。

本發明的對氧環己酮與L-苯丙氨酸氮芥共聚物PDCM可通過以下合成路線進行制備。以L-苯丙氨酸氮芥(分子式A)化合物為原料，進行合成制備得到聚(對氧環己酮-co-L-苯丙氨酸氮芥)PDCM。

在本發明的較佳實施方式中，共聚物PDCM的分子量為0.7-0.9kDa，L-苯丙氨酸氮芥的摩爾含量為2％-7％。

發明人發現本發明的分子式(I)共聚物PDCM對腫瘤具有治療作用。具體地，通過將對氧環己酮與L-苯丙氨酸氮芥共聚物植入體內后，聚合物主鏈可被逐漸降解，L-苯丙氨酸氮芥可被逐漸釋放，從而達到殺死癌細胞的目的。

本發明還提供一種抗腫瘤的藥物組合物，包括分子式(I)的共聚物或其可藥鹽，和可藥用輔料或藥學上可接受的載體組成。

另一方面，本發明還提供一種包括分子式(I)的共聚物及其藥物組合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。