[發明專利]包含5′-羥基-5-硝基-靛玉紅-3′-肟作為活性成分的乳腺癌治療劑

有效

• 申請號: 201710256930.7
• 申請日: 2017-04-19
• 公開（公告）號: CN108721279B
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 金載一;金善明;金山淏;樸文英
• 申請（專利權）人: 安尼根有限公司
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P35/00
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 董世豪;張淑珍

公開了包含5'?羥基?5?硝基?靛玉紅?3'?肟作為活性成分的乳腺癌治療劑。進一步而言，公開了包含5'?羥基?5?硝基?靛玉紅?3'?肟作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑的乳腺癌治療劑，其中，所述乳腺癌是三陰性乳腺癌(TNBC)和/或雌激素受體(ER)陽性乳腺癌(包括他莫昔芬耐藥的雌激素受體(ER)陽性乳腺癌)。

技術領域

本發明涉及包含5'-羥基-5-硝基-靛玉紅-3'-肟作為活性成分的乳腺癌治療劑。更具體而言，本發明涉及包含5'-羥基-5-硝基-靛玉紅-3'-肟作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑的乳腺癌治療劑，其中，所述乳腺癌是三陰性乳腺癌(TNBC)和/或雌激素受體(ER)陽性乳腺癌(包括他莫昔芬耐藥的雌激素受體(ER)陽性乳腺癌)。

背景技術

細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)屬于一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調節細胞周期進程、神經元功能、分化和凋亡。它們的活性(包括結合至相應的細胞周期蛋白)通過多種機制嚴格調節，其表達水平在細胞周期的不同時期中波動。

在貫穿G1期、S期、G2期、M期的各細胞周期階段期間，不同的CDK/細胞周期蛋白復合物被激活。通過在G1早期的CDK4/細胞周期蛋白D、CDK6/細胞周期蛋白D以及在G1晚期的CDK2/細胞周期蛋白E使視網膜母細胞瘤蛋白(pRb)連續磷酸化，引起轉錄因子蛋白E2F的釋放。反過來，E2F蛋白引起用于進入細胞周期的S期所需的一套基因的轉錄激活。

隨后，在DNA復制(S期)的晚期期間，CDK2被細胞周期蛋白A激活，并促進適時的E2F失活，以防止通過持續的E2F活性引發的凋亡。最后，與細胞周期蛋白A或細胞周期蛋白B復合的CDK1被認為具有調節G2/M檢查點和驅動細胞通過有絲分裂的作用。

除了細胞周期調控外，確定了CDK2、CDK7、CDK8和CDK9的其它作用。例如，CDK2/細胞周期蛋白E對p53介導的DNA損傷應答途徑而言很重要，而CDK7、CDK8和CDK9通過RNA聚合酶的磷酸化參與轉錄起始和延伸的調節。因此，CDK通過數種不同的機制影響細胞生長和存活，并且對于多種細胞過程而言，對CDK活性的適當調節很重要。

已經認識到在許多人類腫瘤中出現了由細胞周期蛋白(如細胞周期蛋白D和細胞周期蛋白E)的異常高表達或突變引起的CDK失調。例如，在結腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌和/或前列腺癌中，CDK2/細胞周期蛋白E復合物的表達和催化活性增加，原發性腫瘤中的細胞周期蛋白E表達的升高與乳腺癌患者的不良存活率相關。在一些病例(前列腺腺癌和肺癌)中還觀察到CDK1/細胞周期蛋白B復合物的異常表達。

盡管以前的報道顯示細胞周期進程和增殖可能不需要CDK2，但最近的報道表明黑素細胞和肝細胞可能依賴CDK2進行增殖和存活。同時，已報道了與靶向單獨的CDK1或CDK2相比，同時消除CDK1和CDK2的研究在腫瘤細胞系的抗增殖方面提供了增強的功效。此外，出現的證據表明某些腫瘤細胞的增殖可能需要特定的分裂間期(interphase)CDK。

目前，許多小分子CDK抑制劑正在臨床試驗中。這些抑制劑是在激酶的ATP結合位點參與同ATP競爭的平面的小雜環化合物。其中，flavopyridol是進入臨床評價的第一個CDK抑制劑。R-Roscovitine(三取代的嘌呤類似物)和BMS-387032(氨基噻唑)對CDK2/細胞周期蛋白E是選擇性的，dinaciclib(MK-7965，SCH-727965)對CDK1、CDK2、CDK5和CDK9是選擇性的。