[發明專利]一種卡巴他賽中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201710255150.0
• 申請日: 2017-04-19
• 公開（公告）號: CN106892883A
• 公開（公告）日: 2017-06-27
• 發明（設計）人: 向世明;張翔;黃清東;黃顯;袁偉;杜琳;杜偉
• 申請（專利權）人: 成都百特萬合醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥制備方法，具體涉及一種卡巴他賽中間體的制備方法。

背景技術

卡巴他賽是前列腺癌的二線藥物，是一種化學半合成紫杉烷類小分子化合物。卡巴他賽的抗癌作用機制和特點與多西他賽相似，屬于抗微管類藥物?？ò退愅ㄟ^與微管蛋白結合，促進其組裝成微管，同時可阻止這些已組裝好了的微管解體，使微管穩定，進而抑制細胞的有絲分裂，和間期細胞功能的發揮。其中卡巴他賽的合成需要關鍵其實化合物A，化合物A為：

現有專利合成的化合物A含有15％的三取代雜質，純度只有83.2％，且該三取代雜質難除去，收率只有52.4％。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是產品收率低，目的在于提供一種卡巴他賽中間體的制備方法，解決產品收率低的問題。

本發明通過下述技術方案實現：

一種卡巴他賽中間體的制備方法，包括以下步驟：溶劑中，在堿的作用下，將原料1與甲基化試劑進行甲基化反應得到化合物A，所述化合物A為卡巴他賽中間體，

所述甲基化反應中還加入有2-甲基-3-戊醇。

本發明中化合物A的制備方法與現有的制備方法相同，反應原理也相同，本次發明是在反應體系中加入一種叫做2-甲基-3-戊醇的物質，在反應的過程中只有化合物A的生成，抑制三取代雜質的產生，從根源上減少了難去除的雜質的產生，從而提高了化合物A的純度，提高了收率。具有成本優勢，適合工業化生產。

所述甲基化反應的反應溫度為：-40℃～-50℃。所述溶劑采用無水四氫呋喃，堿為雙(三甲基硅基)胺基鋰，甲基化試劑為三氟甲磺酸甲酯。所述雙(三甲基硅基)胺基鋰與原料1的質量比為：67.5％-68％，所述三氟甲磺酸甲酯與原料1的質量比為：66.0％-66.4％，2-甲基-3-戊醇與原料1的質量比為：3.8％-18.8％。所述甲基化反應30分鐘后向體系中依次加入鹽酸溶液、飽和NaHCO3溶液，體系分層，提取有機層，對有機層進行減壓濃縮得到白色固體，用水洗滌白色固體后得化合物A。本發明中對溶劑、堿、甲基化劑的優選，堿、甲基化劑、2-甲基-3-戊醇分別與原料1的質量比的優選，均是在現有制備方法的基礎上，經過多次實驗得出的優選值。

本發明與現有技術相比，具有如下的優點和有益效果：

1、本發明一種卡巴他賽中間體的制備方法，在反應體系中加入一種叫做2-甲基-3-戊醇的物質，在反應的過程中只有化合物A的生成，抑制三取代雜質的產生，從根源上減少了難去除的雜質的產生，從而提高了化合物A的純度，提高了收率；

2、本發明一種卡巴他賽中間體的制備方法具有成本優勢，本發明通過提高產品的收率節約了原料及制備過程中的各種助劑等；

3、本發明一種卡巴他賽中間體的制備方法制備工藝簡單，本發明并未改變現有的制備原理，不會對制備人員造成技術上的改變。

具體實施方式

為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚明白，下面結合實施例，對本發明作進一步的詳細說明，本發明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發明，并不作為對本發明的限定。

實施例1

本發明一種卡巴他賽中間體的制備方法，包括以下步驟：溶劑中，在堿的作用下，將原料1與甲基化試劑進行甲基化反應得到化合物A，所述化合物A為卡巴他賽中間體，

所述甲基化反應中還加入有2-甲基-3-戊醇。所述甲基化反應的反應溫度為：-40℃～-50℃。所述溶劑采用無水四氫呋喃，堿為雙(三甲基硅基)胺基鋰，甲基化試劑為三氟甲磺酸甲酯。所述雙(三甲基硅基)胺基鋰與原料1的質量比為：67.5％-68％，所述三氟甲磺酸甲酯與原料1的質量比為：66.0％-66.4％，2-甲基-3-戊醇與原料1的質量比為：3.8％-18.8％。所述甲基化反應30分鐘后向體系中依次加入鹽酸溶液、飽和NaHCO3溶液，體系分層，提取有機層，對有機層進行減壓濃縮得到白色固體，用水洗滌白色固體后得化合物A。

本發明中化合物A的制備方法與現有的制備方法相同，反應原理也相同，本次發明是在反應體系中加入一種叫做2-甲基-3-戊醇的物質，在反應的過程中只有化合物A的生成，抑制三取代雜質的產生，從根源上減少了難去除的雜質的產生，從而提高了化合物A的純度，提高了收率。具有成本優勢，適合工業化生產。

實施例2