[發明專利]以苯硼酸酯為連接單元的兩親性喜樹堿高分子前藥及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710253995.6
• 申請日: 2017-04-18
• 公開（公告）號: CN108727581A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 余家會;高雅;黃鈺淑;張晗
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C08G65/333
• 分類號: C08G65/333;C08G65/332;C08G65/337;A61K31/4745;A61K31/704;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種以苯硼酸酯為連接單元的兩親性喜樹堿高分子前藥及其共傳遞膠束系統，以苯硼酸兒茶酚酯(BC)為連接單元，合成聚乙二醇?聚谷氨酸喜樹堿兩嵌段聚合物(mPEG?BC?PGluCPT)，進而構建其載阿霉素膠束(mPEG?BC@PGluCPT·Dox)。本發明針對喜樹堿水溶性不好，通過對喜樹堿20位羥基進行修飾，合成一種喜樹堿作為疏水端的，可有效促進兩嵌段聚合物組裝成為膠束的高分子前藥。提高喜樹堿的溶解性，增加喜樹堿內酯環的穩定性，提高療效和生物利用度，以期克服喜樹堿臨床治療的局限性。本發明制備的兩親性喜樹堿高分子前藥可以用于構筑納米藥物共同傳遞系統，具有較好的釋藥性，較強的細胞抑制率和良好的細胞吞噬性。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術、納米醫藥及新材料技術領域，具體涉及一種以苯硼酸酯為連接單元的兩親性喜樹堿高分子前藥的合成及其共傳遞膠束系統的構建及應用。

背景技術

傳統化療藥物在腫瘤的治療上取得了很大成功，但有其存在的很多局限性限制了其臨床療效的進一步提高，如嚴重的毒副作用，選擇性差，腫瘤細胞易對其產生耐藥性等。喜樹堿(Camptothecin,CPT)是一種類色氨酸-萜烯生物堿類抗癌藥物，對治療多種惡性腫瘤具有顯著療效，通過與DNA拓撲異構酶Ⅰ(DNAtopoisomeraseⅠ)作用，抑制DNA的復制、轉錄和有絲分裂。其分子結構中閉合的內酯環形式是其具有腫瘤抑制活性的有效形式，但在生理環境下，喜樹堿內酯環的20位羥基能與鄰位的酯羰基形成分子內氫鍵，使內酯環水解開環，從而導致活性降低。另外，喜樹堿的水溶性很差，阻礙了其在臨床治療中的應用。

現有技術中，大多數通過改善喜樹堿的溶解性來構建喜樹堿前藥，A.V.Yurkovetskiy等報導環糊精聚合物形式包裹喜樹堿的納米藥物傳遞系統是在1998年被發現、2003年被公布的線性環糊精共聚物的基礎上，對聚合物進行羧基化修飾，使喜樹堿與其鍵合在一起(Advance DrugDeliveryReview,2009,61,1193-1202)，提高喜樹堿的溶解性，但是此高分子前藥缺乏靶向性，生物降解能力差，并且不具備細胞內定點釋放藥物的功能。

在癌癥的臨床治療中，單一化療的局限性很大，如容易產生耐藥性，增加藥物劑量，副作用相應增加。受到艾滋病的“雞尾酒”療法啟發，臨床開發了治療癌癥的“雞尾酒”療法，但是藥物進入機體內不能協同分布，造成這種療法在臨床應用中受到很大的限制。納米藥物共同傳遞系統能夠實現藥物在機體內協同分布，Gu等(Biomaterials,2014,35,7194-7203)利用NHS-PEG₅₀₀₀-NHS構建喜樹堿前藥，與脂溶性藥物阿霉素共傳遞，實現了藥物在體內的協同分布,但是其構建的膠束通過被動靶向聚集在腫瘤組織后,只能依靠胞吞作用進入細胞釋放藥物,對細胞內藥物濃度及其作用的發揮有一定的限制性。