[發明專利]一種醋酸特利加壓素的合成方法

在審

• 申請號: 201710252321.4
• 申請日: 2017-04-18
• 公開（公告）號: CN107141340A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 祝錢莉;孫博;左成;彭熙琳;張鑫;何海艷
• 申請（專利權）人: 國藥集團川抗制藥有限公司
• 主分類號: C07K7/16
• 分類號: C07K7/16;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/20;C07K1/14
• 代理公司: 成都行之專利代理事務所(普通合伙)51220
• 代理人: 譚新民

1.一種醋酸特利加壓素的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟A，采用縮合劑，將以Fmoc保護的氨基酸單體和氨基類樹脂依次偶聯，第2位氨基酸單體采用Fmoc-Pro-Lys(Boc)-OH進行偶聯，最后一位氨基酸單體采用Fmoc-Gly-Gly-Gl y-OH進行偶聯，制備得線性十二肽樹脂；

步驟B，將所述步驟A制備的線性十二肽樹脂氧化為環化十二肽樹脂，將所述環化十二肽樹脂脫除Fmoc保護基團；

步驟C，將所述步驟B制備的脫除Fmoc保護的環化十二肽樹脂經裂解、提純制得精制醋酸特利加壓素成品。

2.根據權利要求1所述的一種醋酸特利加壓素的合成方法，其特征在于，所述氨基類樹脂為Sieber resin、Rink amide resin、Rink Amide-AM resin和Rink Amide-MBHA resin中的任意一種。

3.根據權利要求1所述的一種醋酸特利加壓素的合成方法，其特征在于，所述縮合劑是采用DIC和HOBt組合、DCC和HOBt組合、EDCI、NMM和HOBt組合、HBTU、NMM和HOBt組合、HATU、NMM和HOBt組合中的任意一種組合。

4.根據權利要求1所述的一種醋酸特利加壓素的合成方法，其特征在于，所述步驟A方法包括如下步驟：

步驟(1)，脫除氨基類樹脂上的Fmoc保護基團：

將氨基類樹脂用DCM進行溶脹處理，待溶脹完全后，抽掉DCM；然后采用DBLK溶液與溶脹后的氨基類樹脂進行脫帽反應；將脫除Fmoc保護基團的氨基類樹脂依次用DMF、DMF、MeOH、DCM和DMF進行洗滌；

步驟(2)，第1位氨基酸單體的偶聯反應：

所述第1位氨基酸單體為Fmoc-Gly-OH；配制Fmoc-Gly-OH、縮合劑和DMF的混合溶液并加入到所述步驟(2)制備的脫除Fmoc保護基團的氨基類樹脂中，通過氮氣將樹脂被均勻吹起進行偶聯反應；然后可抽掉反應液，最后加DMF洗滌制得Fmoc-Gly-樹脂；

步驟(3)，第2～12位氨基酸單體的偶聯反應：

將所述步驟(2)制備的Fmoc-Gly-樹脂依次與Fmoc-Pro-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(T rt)-OH和Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH氨基酸單體進行偶聯反應制備得線性十二肽樹脂；且每位氨基酸單體的偶聯反應之前，先采用DBLK溶液與含上一位氨基酸單體的中間樹脂進行脫帽反應，然后用DMF、DMF、MeOH、DCM和DMF進行洗滌，且每次氨基酸單體的偶聯反應之后，可抽掉反應液，最后加DMF洗滌制得中間體樹脂。

5.根據權利要求1所述的一種醋酸特利加壓素的合成方法，其特征在于，所述步驟B的具體步驟包括：

步驟(1)，將所述步驟A制備的線性十二肽樹脂用DCM進行溶脹處理；

步驟(2)，采用I₂/DMF溶液對溶脹后的線性十二肽樹脂進行氧化反應處理制備得環化十二肽樹脂；

步驟(3)，然后采用DBLK溶液與環化十二肽樹脂進行脫帽反應；將脫除Fmoc保護基團的環化十二肽樹脂依次用DMF、DMF、MeOH和DCM進行洗滌制備得環化十二肽樹脂。

6.根據權利要求4或5任一項所述的一種醋酸特利加壓素的合成方法，其特征在于，所述脫帽反應具體步驟包括采用DBLK溶液與溶脹后的氨基類樹脂或中間樹脂進行第一次脫帽反應5min，然后采用DMF進行洗滌一次，最后再采用DBLK溶液進行第二次脫帽反應15min。

7.根據權利要求5所述的一種醋酸特利加壓素的合成方法，其特征在于，所述偶聯反應溫度為20～35℃，反應時間為3～4h。

8.根據權利要求4或5任一項所述的一種醋酸特利加壓素的合成方法，其特征在于，所述DBLK是質量分數為10％～20％哌啶的DMF溶液。