[發明專利]包衣藥物球狀體及消除或減少病癥如嘔吐和腹瀉的用途

有效

• 申請號: 201710247590.1
• 申請日: 2010-11-01
• 公開（公告）號: CN107308130B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: 斯里帕亞·文卡塔·拉馬納·拉奧;賽義德·穆扎法·沙;克里斯多佛·理查德·迪奧里奧;瑪加·文茨爾-約恩契奇;尤金·墨菲
• 申請（專利權）人: 惠氏有限責任公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K31/4709;A61K31/496;A61K31/517;A61K47/32;A61K47/38;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 鄭霞

本發明提供包含激酶抑制劑比如來那替尼的包衣球狀體的口服藥物制劑，其配制用于減少或消除與現有激酶抑制劑的口服制劑相關的副作用。

本申請是申請日為2010年11月01日、申請號為201080060547.0、名稱為“包衣藥物球狀體及其用于消除或減少病癥比如嘔吐和腹瀉的用途”的發明申請的分案。

發明領域

本發明涉及口服藥物制劑，其設計用于減少或消除通常與副作用比如嘔吐和腹瀉有關的藥物的不利影響。特別地，本發明涉及包含藥物比如(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(也稱為來那替尼(neratinib))和其可藥用鹽的口服藥物制劑。這樣的制劑提供為包含具有腸溶衣的球狀體顆粒的膠囊及其它劑型。

發明背景

蛋白激酶在引發細胞復制的生物化學信號傳遞中很重要，其引發細胞復制。蛋白激酶是催化磷酸基從ATP轉移到蛋白上的氨基酸殘基比如酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸上的酶。這些蛋白激酶的調節對于控制多種細胞事件(包括增殖和遷移)是關鍵的。特定蛋白激酶參與不利的病癥，包括癌癥[Traxler,P.M.,Exp.Opin.Ther.Patents,8,1599(1998)；Bridges,A.J.,Emerging Drugs,3,279(1998)]、再狹窄[Mattsson,E.,TrendsCardiovas.Med.5,200(1995)；Shaw,Trends Pharmacol.Sci.16,401(1995)]、動脈粥樣硬化[Raines,E.W.,Bioessays,18,271(1996)]、血管生成[Shawver,L.K.,Drug DiscoveryToday,2,50(1997)；Folkman,J.,Nature Medicine,1,27(1995)]和骨質疏松癥[Boyce,J.Clin.Invest.,90,1622(1992)]。已知能夠抑制受體酪氨酸激酶活性的化合物可用于治療哺乳動物中的癌癥，包括但不限于例如非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性腎病、結腸息肉和中風。

具體的激酶抑制劑包括化合物比如(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(來那替尼(來那替尼))；4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈(伯舒替尼(bosutinib))；N-[2-(二乙基氨基))乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基(ylidine))甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3甲酰胺(舒尼替尼(sunitinib))；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺(伊馬替尼)；4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(索拉菲尼(sorafinib))；N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib))；4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(尼羅替尼(nilotinib))；N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(拉帕替尼(laratinib))；等。已知許多激酶抑制劑具有抗腫瘤活性，因此，用于治療至少部分地由于該受體失調(deregulation)引起的某些疾病狀態，比如癌癥。

激酶抑制劑來那替尼是一種弱堿，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。一些來那替尼的片劑制劑，包括來那替尼的馬來酸鹽形式，提供可以填充到口服劑型中的活性劑的量有限(＜40重量％)。期望提供用于口服施用的來那替尼馬來酸鹽的制劑，其允許在口服劑型中較大量的活性劑(＞40重量％)。