[發明專利]一種適用于替格瑞洛工業化生產的工藝

在審

• 申請號: 201710246010.7
• 申請日: 2017-04-14
• 公開（公告）號: CN106866682A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 王進;劉敏釗;朱曉娟;彭志紅;劉朝霞;徐艷梅;陳良強;鄭云麗
• 申請（專利權）人: 上海華源醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京挺立專利事務所(普通合伙)11265
• 代理人: 倪鉅芳

技術領域

本發明涉及一種適用于替格瑞洛工業化生產的工藝，屬于制藥領域。

背景技術

替格瑞洛的商品名為倍林達，圓形、雙凸、黃色包衣片，一面刻有“T”，其上方刻有“90”字樣，另一面光滑，含90mg的替格瑞洛。替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，其臨床療效和安全性已得到血小板抑制和患者后果結局研究(PLATO研究)及其多項亞組研究的驗證和支持。在急性冠脈綜合征(ACS)持續增長的今天，抗血小板治療仍是當前ACS的重要治療措施之一。替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑嘧啶類(CPTP)口服抗血小板藥物，ATC代碼為B01AC24。替格瑞洛為非前體藥，無須經肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12ADP受體可逆性結合。PLATO研究結果顯示，替格瑞洛治療12個月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進一步顯著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點事件風險達16％，同時顯著降低心血管死亡達21％。基于替格瑞洛治療給ACS患者帶來的獲益，國內外的相關指南均推薦，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治療。而在歐洲心臟病協會的兩個權威指南(2011年ESC NSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治療的患者中才能使用氯吡格雷，也充分顯示了對于新藥進一步降低死亡率的認可。

替格瑞洛的合成路線已有很多報道，分析已公開的合成路線后發現，雖然略有不同，但是大多通過以下三個化合物I、II和III及其衍生物的不同化學反應、不同反應次序和不同鏈接方式來制備替格瑞洛。

具有代表性的專利有：

原研阿斯利康公司的專利WO0192263(CN102149716、US8563755、US8273879和WO2010030224)公開了一種合成替格瑞洛的方法：

在該專利中，第一步化合物I和III需在胺存在下，在120～125℃、氧濃度低于2.0％體積下反應24～30小時，才能得到中間體。該專利中的反應需要在高溫、無氧和一定壓力下反應較長時間，由于反應條件劇烈，所以不可避免會產生很多雜質。

專利CN104788458提出了另一種合成思路：

在該專利中，第二步脫除丙叉基的保護的同時發生重氮化反應，再和化合物II反應生成替格瑞洛。由于脫除丙叉基保護較早，使得后續反應的條件受到很多限制，同時也產生很多雜質。

專利CN105985346結合了上述專利的合成路線，提出了一種新的路線：

該專利中使用了化合物III的脫丙叉基化合物作為起始物料，沒有丙叉基的保護，起始物料中的兩個羥基及其不穩定，反應中雜質含量增高，替格瑞洛的收率降低。

其他合成專利，如CN10566968、CN10593663、CN10419348、CN105940003、CN104672242、CN104098553、WO2015067230、US2016102101、US2016052328等均在原研專利的基礎上稍作改變，提出了新的合成路線，但均未得到高純度的替格瑞洛。

現有技術中反應條件苛刻，合成過程中產生雜質較多，導致替格瑞洛的收率及純度均不高。

本發明旨在開發一種操作條件簡單、收率高、雜質少、適合大規模生產的替格瑞洛的生產工藝。

發明內容

針對現有技術的缺點，本發明涉及一種操作條件簡單、收率高、雜質少、適合大規模生產的替格瑞洛的生產工藝。

一種大規模生產的替格瑞洛的工藝，其步驟如下：

(1)步驟1：

使用化合物III的酒石酸鹽作為起始物料，從起始物料開始就控制了每步化合物的手性，從而降低了異構體的含量。該步驟中使用環丁砜和二異丙基乙胺作為溶劑，且僅需要在105～108℃下反應3小時。環丁砜溶解力強、選擇性好、熱穩定性高且對酸堿穩定，用其作為溶劑，可大大提高收率。且本步驟中溫度相應較低，不需無氧環境，反應時間短，大大節省了成本；

(2)步驟2：

使用較溫和的四氫呋喃和草酸二水合物作為溶劑，替代原研專利中的醋酸，反應條件溫和。且使用二異丙基乙胺替代原研專利中的三乙胺，不僅降低了反應時間，而且降低了三乙胺潛在的基因毒性風險；

(3)步驟3：