[發明專利]治療膀胱輸尿管返流、壓力性尿失禁和大便失禁的組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710244912.7
• 申請日: 2017-04-14
• 公開（公告）號: CN108721206B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 何浩明;唐小康;欒立標;于一帆;管漢亮;何流漾
• 申請（專利權）人: 常州藥物研究所有限公司;中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K9/16;A61K31/716;A61K47/36;A61P13/10;A61P1/00;A61P13/00
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產權代理有限公司 32214
• 代理人: 孫培英

本發明公開了一種治療膀胱輸尿管返流、尿失禁和大便失禁的組合物，按重量百分比該組合物由以下組分組成：交聯葡聚糖微球4%～6%，交聯透明質酸鈉1%～2%，PBS緩沖液余量。組合物中交聯葡聚糖微球均勻分散在交聯透明質酸鈉凝膠中。組合物以注射劑的形式注入體內相應位置后，可用于治療膀胱輸尿管返流、尿失禁和大便失禁。交聯透明質酸鈉作為組合物的分散介質，并作為載體將交聯葡聚糖微球輸送至注射部位；隨著交聯透明質酸鈉被組織吸收，交聯葡聚糖微球在靶位逐漸被機體自身的結締組織包圍，并促進微球間成纖細胞和膠原蛋白的生成，從而穩定植入物的體積，達到持久的填充效果。

技術領域

本發明涉及一種治療膀胱輸尿管返流、尿失禁和大便失禁的組合物及其制備方法。

背景技術

膀胱輸尿管反流（VUR）是指排尿時尿液從膀胱反流至輸尿管和腎盂。反流性腎病（RN）是由于VUR和腎內反流（IRR）伴反復尿路感染，導致腎臟形成瘢痕、萎縮、腎功能異常的綜合征，如不及時治療和糾正可發展到慢性腎衰竭。VUR不僅發生在小兒，而且在反復UTI（尿路感染）基礎上持續到成年，導致腎功能損害。目前膀胱輸尿管反流的治療手段主要是制止尿液反流和控制感染，防止腎功能進一步損害。

大便失禁是指肛管括約肌失去對糞便及氣體排出的控制能力，屬于排便功能紊亂的一種。普通人群大便失禁的發生率為l％ ～2.2％。隨著年齡的增加，大便失禁的發生率增加，65歲以上大便失禁的發病率為青年人的5倍。大便失禁易造成多種并發癥（會陰部、骶尾部皮炎及壓力性潰瘍），不僅給患者帶來了極大的痛苦，而且也給護理工作帶來了諸多困難。治療手段包括藥物治療和手術治療，藥物治療目前主要采用的是洛哌丁胺和地芬諾酯，但效果并不顯著，且伴有較大的副作用，如血壓升高等；對于手術治療，很多老年患者已經無法承受手術治療，手術過程和術后恢復過程也會給患者帶來極大的痛苦。

壓力性尿失禁（Stress Urinary Incontinence，SUI）是指噴嚏或咳嗽等腹壓增高時出現不自主的尿液自尿道外口滲漏。目前，全球有2億人遭受不同程度的尿失禁困擾，其中成人女性尿失禁發生率為25%～45％，7%左右有明顯的尿失禁癥狀，其中約50%為壓力性尿失禁。我國一項多區域調查表明，中國女性尿失禁發生率為30.9％，中國男性尿失禁發生率為3%～10％。到2030年，中國60歲及以上的老年人口將達到4.2億左右。由于老年人中的尿失禁比例更高，因此受尿失禁困擾的人數將越來越多。尿失禁的治療手段包括行為治療、生物反饋治療、藥物治療和手術治療等。

交聯葡聚糖微球注入體內作為植入物后，交聯葡聚糖微球能促進微球間成纖細胞和膠原蛋白的生成，從而穩定植入物的體積，達到持久的填充效果。因此可以利用這一生理學性能來治療膀胱輸尿管返流、壓力性尿失禁和大便失禁。

關于交聯葡聚糖的制備方法，中國專利文獻CN 101182380（申請號200610107398.4）公開了一種反相交聯葡聚糖凝膠的合成方法，稱取葡聚糖100g，氫氧化鈉10g溶解于75ml的蒸餾水中配置成葡聚糖堿液，稱取聚醋酸乙烯脂25-60g，在攪拌條件下溶解于500-900ml的環氧氯丙烷中，配置成聚醋酸乙烯脂環氧氯丙烷溶液，在攪速為500rpm的條件下，將葡聚糖堿液倒入聚醋酸乙烯脂與環氧氯丙烷溶液中，進行交聯反應，溫度為50℃，反應5小時；反應產物依次用3倍量乙醇和蒸餾水洗滌3次，再經50℃烘干2小時，即可得產品。按照上述方法可制得交聯葡聚糖凝膠，但不能獲得交聯葡聚糖微球。

發明內容

本發明所要解決的第一技術問題是提供一種治療膀胱輸尿管返流、尿失禁和大便失禁的組合物；所要解決的第二技術問題是提供組合物中的交聯葡聚糖微球的制備方法；所要解決的第三技術問題是提供組合物的制備方法。

實現本發明第一目的的技術方案是一種治療膀胱輸尿管返流、尿失禁和大便失禁的組合物，按重量百分比該組合物由以下組分組成：交聯葡聚糖微球4%～6 %，交聯透明質酸鈉1%～2 %，PBS緩沖液余量。

上述組合物中交聯葡聚糖微球均勻分散在交聯透明質酸鈉凝膠中。