[發明專利]3-氰基吡唑并[1;5-a]嘧啶衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710244804.X
• 申請日: 2017-04-14
• 公開（公告）號: CN108727377A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 楊勝勇;李琳麗
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫;張小麗

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及3?氰基吡唑并[1,5?a]嘧啶衍生物及其制備方法和用途。本發明提供了一種3?氰基吡唑并[1,5?a]嘧啶衍生物，其結構如式Ⅰ所示。本發明還提供了上述3?氰基吡唑并[1,5?a]嘧啶衍生物的制備方法和用途。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

表觀遺傳可調節生物體內基因轉錄過程，因而與生命生長發育有關的基礎生理過程(比如細胞分化、分裂、增殖的調節等)密切相關。研究發現，表觀遺傳修飾調控失調與許多單因素疾病、復雜綜合征(如腦疾病，糖尿病等)甚至癌癥的發生發展均有密切關系。

表觀遺傳修飾機制按作用底物不同，可分為以下多種機制：DNA修飾、組蛋白修飾、RNA的修飾、染色質修飾、非編碼RNA以及X染色體的失活等。其中，組蛋白修飾主要包括：甲基化修飾、乙酰化修飾、磷酸化修飾、泛素化修飾、類泛素化修飾等。而組蛋白甲基化修飾中，以組蛋白賴氨酸甲基化研究得最多。組蛋白賴氨酸甲基化發生在不同的位點，包括組蛋白H1上的賴氨酸賴氨酸殘基26(H1K26)、H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79、H4K20等。組蛋白的甲基化修飾可導致基因轉錄的激活或沉默，一般而言，H3K4的甲基化和轉錄基因的激活相關，與之相反的是，H3K9和H3K27的甲基化，導致轉錄的沉默。組蛋白賴氨酸甲基化水平可以通過組蛋白甲基化轉移酶(HMTs)和組蛋白去甲基化酶(KDMs)共同調控。組蛋白去甲基化酶按照作用機制不同可以被分為兩類：一類是黃素依賴性賴氨酸去甲基化酶，包括LSD1(KDM1A)和LSD2(KDM1B)；另一類是含有jumonji催化域(JmjC)的組蛋白賴氨酸去甲基化酶，催化過程依賴于Fe(II)和α-酮戊二酸。

近年來的研究表明組蛋白賴氨酸去甲基化酶(KDMs)和很多疾病狀態密切相關。例如，組蛋白賴氨酸去甲基化酶KDM4D與多種腫瘤的發生、發展有關，同時也可以通過介導由細胞因子(如TNF-α)刺激導致的炎癥反應，從而調節腫瘤微環境和免疫細胞的生長。另外，近期的研究還表明，KDM4D是雄激素受體的共同調控因子，與精子的形成有密切關聯。組蛋白賴氨酸去甲基化酶KDM5A與神經元的發育、基因強化子的維持、抑癌基因和癌細胞分化基因的抑制、細胞的增殖、自然殺傷細胞的激活等均有密切關系。KDM5A的錯誤調控與多種疾病尤其是腫瘤的發生、發展和耐藥密切相關，如肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、急性髓性白血病等。

目前已有一些KDMs抑制劑被發現，按分子結構的不同主要可以將他們分為以下幾類：(1)α-酮戊二酸類似物；(2)吡啶-4-甲酸及其衍生物；(3)異羥肟酸類抑制劑；(4)吡啶并嘧啶酮類抑制劑。這幾類抑制劑雖然對KDMs有不錯的抑制活性，但受困于其特異性不高，應用前景受到影響。因此，開發高活性、高特異性的組蛋白去甲基化酶抑制劑不僅有利于揭示組蛋白去甲基化酶在腫瘤發生中的作用機制，同時也對多種癌癥(如肺癌、前列腺癌、結直腸癌等)、生殖系統疾病的治療有著重要意義。

發明內容

本發明提供了一種3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其結構如式Ⅰ所示：

其中，A為C₅～C₁₀芳環或5～10元芳雜環；所述芳雜環的雜原子為N、O、S，雜原子個數為1～3；

R₁為-H、-OH、鹵素、-CN、C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基或取代或未取代的C₅～C₁₀芳基；所述取代C₅～C₁₀芳基的取代基為-H、鹵素或C₁～C₈烷基；