[發明專利]新橙皮苷在制備防治腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710242696.2
• 申請日: 2017-04-14
• 公開（公告）號: CN107028962A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 楊波;何俏軍;曹戟;應美丹;董蓉;朱虹
• 申請（專利權）人: 杭州禹正醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P35/00
• 代理公司: 嘉興海創專利代理事務所(普通合伙)33251
• 代理人: 鄭文濤

技術領域

本發明屬于醫藥技術及保健品領域，具體涉及天然來源的黃酮類化合物新橙皮苷或其他組合物在防治腫瘤發生中的應用，尤其涉及新橙皮苷在防治腸道腫瘤和乳腺癌的單用藥物或復方藥物或保健品中的應用。

背景技術

癌癥是影響人類健康的最常見的惡性疾病，目前已成為威脅人類生命和健康不容忽視的疾病。在我國，隨著人民生活水平的不斷提高，飲食習慣和飲食結構的改變以及人口老齡化，腫瘤的發病率和病死率均保持上升趨勢，其中，結腸癌的發病率上升尤為顯著，大多數患者發現時已屬于中晚期；而乳腺癌在女性腫瘤中其發病率和死亡率均居首位。目前針對腫瘤的治療，仍然是以手術為主、放化療等為輔的綜合治療方法，這樣盡可能多地殺死腫瘤細胞，以減少腫瘤細胞數量來達到治療效果。但是，由于在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞和組織造成了嚴重損害，同時也給患者帶來了巨大的痛苦，使得現階段腫瘤的治療面臨著持久困境，因此，腫瘤預防的意義愈顯重要。

目前，世界上僅有兩種癌癥被公認為可通過現有的、適當的干預手段來達到降低病死率目的，腸道腫瘤便是其中之一。根據癌變過程的多階段理論，腸道腫瘤的發生經過了起始，促癌，進展三個階段，在病理學上則表現為正常黏膜、增生、腺瘤形成、腺瘤癌變、浸潤轉移，如以家族性腺瘤性息肉病的癌變為模型，腸道腫瘤的自然史可達十至三十五年，這就為腸道腫瘤的預防提供了極有利的機會。根據腸道腫瘤自然史的各個不同階段采取不同的干預措施，腸道腫瘤的預防包括三個層次的策略，而其中初級預防是指通過飲食習慣的改善和生活方式的改變。通過服用天然來源、化學或生物合成的化合物來達到干預腫瘤發生，是最基礎的預防手段。發現有效的預防腸道腫瘤發生的小分子化合物及其機制的研究，以達到干預腸道腫瘤的發病率和死亡率，有著非常重要的意義。腺瘤性結腸息肉病基因(adenomatous polyposis coli,APC)是一個抑癌基因，在細胞內起著調節細胞生長和自身穩定的作用。它直接參與了Wnt信號傳導途徑，正常APC蛋白與Axin、GSK-3β形成復合物保證Wnt信號途徑對細胞分化、增殖和遷移的調節。APC基因突變將導致其編碼APC蛋白的改變，產生截短無活性的APC蛋白，可以與野生型APC基因產物結合而產生一種負顯性作用，使其不能正常地發揮生理功能，使得β-catenin與E鈣粘蛋白之間的平衡改變，細胞間黏附及抑制信號傳遞的改變，以致生長失控，成為結腸癌的一個限速分子因素。APC基因在85％結腸癌中缺失或失活，并且該基因的缺陷與結腸癌的遺傳易感性直接相關，是結腸癌發生的門衛基因。目前國內外學者多應用APC基因突變小鼠作為結腸癌發生的動物模型，研究藥物對于結腸癌的預防作用。結腸癌的發病與環境、生活習慣，尤其是飲食方式有直接關系。長期的高脂肪、低纖維素食物是誘發結腸癌的主要原因。最新研究表明，腸道微生物群落組成的改變是飲食導致結腸癌發生的原因之一。通過建立高脂飲食誘導APC基因突變小鼠的結腸癌動物模型，尋找能夠預防癌癥發生的藥物，探索其癌癥預防的機制，具有十分重要的現實意義。

乳腺癌是女性目前發病率最高的惡性腫瘤，從發展趨勢來看，20世紀以來乳腺癌的發病率在全世界各國均是上升趨勢。流行病學調查發現，中國婦女發病的高峰年齡較美國提前10年，發病年齡的提前無疑將對社會生產力及家庭造成更大的危害。根據流行病因學的特點乳腺癌最合理最有希望的是預防。根據乳腺癌腫瘤侵襲前期可逆性的理論，選擇性雌激素受體調控劑如三苯氧胺、雷洛昔芬，芳香化酶抑制劑，環氧合酶COX2抑制劑等均是極具前景的乳腺癌預防藥物。迄今為止，三苯氧胺是唯一批準且具有充分證據證明臨床可用于預防乳腺癌的化學藥物，但目前仍沒有證據表明其可提高生存率，因此尋找預防效果更好的藥物，還有待我們進一步的發現。

新橙皮苷(Neohesperidin，NHP)是一類天然黃酮類化合物，通常和柚皮苷、橙皮苷一起廣泛存在于蕓香科及茜草科植物中，常從柚、柑橘、橙等的果皮，以及中藥枳實(酸橙或甜橙的干燥幼果)和枳殼(酸橙的未成熟果實)中提取而來。新橙皮苷對人體安全性高，有改善毛細血管脆性和減少通透性的作用。亦有文獻報道新橙皮苷可以顯著減少胃液分泌及胃酸的輸出，提高胃部pH值，促進胃動力有預防胃部疾病發生的效果。1997年，新橙皮苷被列入“食品添加劑使用衛生標準”增補品種，可用于食品工業。但是目前，國內外對新橙皮苷的研究僅停留在其作為食品添加劑的應用以及對柑橘類植物中黃烷酮的提取，而對其生理活性研究開展較少，對于其預防腫瘤的發生更是沒有任何報道。

發明內容