[發明專利]一種負載替莫唑胺的靶向納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201710242377.1
• 申請日: 2017-04-13
• 公開（公告）號: CN107115320B
• 公開（公告）日: 2019-11-26
• 發明（設計）人: 蔣冠;侯曉陽;李榮花;唐建琴;龐雁宇;辛勇;劉彥群
• 申請（專利權）人: 徐州醫科大學附屬醫院
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/4188;A61K47/36;A61K47/34;A61P35/00;C08G73/02
• 代理公司: 11470 北京精金石知識產權代理有限公司
• 代理人: 強紅剛<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明提供了一種負載替莫唑胺的靶向納米粒及其制備方法，該靶向納米粒的通式為HA?PAMAM?COOH?TMZ，其中HA為透明質酸，PAMAM為樹枝狀聚合物；COOH為羧基，TMZ為替莫唑胺。本發明采用聚酰胺?胺樹狀大分子作為載體，使用丁二酸酐來對PAMAM進行修飾，將PAMAM表面的大部分氨基變為更加安全的羧基，同時將HA包裹在載體表面，降低了PAMAM的正電荷毒性，同時增加了藥物的穩定性，包封在內部的藥物釋放較緩慢，可以長時間緩釋藥物，維持體內血藥濃度穩定，減少給藥次數。

技術領域

本發明屬于納米生物醫學技術領域，具體而言，涉及一種負載替莫唑胺的靶向納米粒及其制備方法，尤其涉及一種以樹枝狀聚合物作為載體的靶向納米粒子及其制備方法。

背景技術

黑素瘤是由異常黑素細胞過度增生引發的皮膚腫瘤，惡性程度極高，預后較差，其病死率占皮膚腫瘤死亡病例的80％左右。近年來發病率不斷增加，年增長率為3～5％，且具有年輕化的趨勢(Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics,2016.CA Cancer JClin.2016,66(1):7-30.)。臨床上治療黑素瘤常用的化療藥物有達卡巴嗪、替莫唑胺(TMZ)、鉑類、紫杉醇、福莫司汀等，然而療效并不令人滿意。其中，占主導地位的達卡巴嗪有效率僅為7.5％～12.2％，患者中位生存期5～6月(Gogas H J,Kirkwood J M,Sondak VK.Chemotherapy for metastatic melanoma.Cancer.2007,109(3):455-464.)。替莫唑胺是一種新型的第2代口服烷化劑，因其可口服，生物利用度高，能透過血腦屏障，對腦轉移有治療和預防作用，被很多國家推薦用于黑素瘤一線治療(Agarwala S S,Kirkwood JM.Temozolomide,a novel alkylating agent with activity in the central nervoussystem,may improve the treatment of advanced metastatic melanoma.Theoncologist.2000,5(2):144-151.)。TMZ通過DNA鏈甲基化，引起DNA單鏈或雙鏈斷裂，阻斷DNA復制，最終導致腫瘤細胞死亡。然而，同其它化療藥物一樣，TMZ的療效有限，且由于缺少靶向性，TMZ在殺傷腫瘤細胞的同時對其他非腫瘤細胞也有殺傷作用，引起毒副作用。藥代動力學顯示口服TMZ后血漿藥物濃度于1h內達峰，之后消除迅速，平均半衰期為1.8h。TMZ在生理環境下很容易降解，在腫瘤部位的酸性環境中反而較穩定(鄭蓉,蔣德錫,廖心丹，等.溫度及pH對替莫唑胺溶液穩定性的影響.華西藥學雜志.2012,(05):550-551.)。此外，TMZ作用機制會啟動細胞內修復機制，上調O⁶-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)基因表達，后者通過自身活性中心的半胱氨酸殘基與O⁶-甲基鳥嘌呤上的烷基基團共價結合并將其移除，從而使損傷的DNA修復，導致腫瘤細胞對TMZ耐藥(Bradbury PA,Middleton MR.DNArepair pathways in drug resistance in melanoma.Anti-Cancer Drugs.2004,15(5):421-426.)。因此，如何提高TMZ的穩定性和敏感性，增強其靶向性從而降低其副作用是目前研究的熱點與難點，也是提高黑素瘤整體療效的關鍵。