[發(fā)明專利]一種臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體及其在制備治療肝癌藥物中的應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2017-04-14
• 公開（公告）號(hào): CN106943432B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王莉;張艷峰;徐夢龍
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州市宙斯生物科技有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K35/51
• 分類號(hào): A61K35/51;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 馬云華

本發(fā)明公開了一種臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體及其在制備治療肝癌藥物中的應(yīng)用，由臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體經(jīng)化合物負(fù)載制備而成，所述化合物為具有如下通式結(jié)構(gòu)的吡啶并咪唑類有機(jī)化合物；所述負(fù)載指將所述化合物導(dǎo)入外泌體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體體內(nèi)、體外均可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖，但是抑制作用較弱，但臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體經(jīng)化合物CP1?6負(fù)載后，體內(nèi)、體外對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用則顯著提高，藥效優(yōu)異，可以用于制備治療肝癌的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及基于外泌體的治療藥物，具體涉及一種臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體及其在制備治療肝癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

外泌體最早發(fā)現(xiàn)于體外培養(yǎng)的綿羊紅細(xì)胞上清液中，是細(xì)胞主動(dòng)分泌的大小均一，直徑為40-100nm，密度1.10-1.18g/ml的囊泡樣小體。1996年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞可以通過釋放能表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子的外泌體促進(jìn)T細(xì)胞增殖和抑制腫瘤生長。外泌體包含多種蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)，表明蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)可以裝載到外泌體上。外泌體可廣泛分布于不同體液，在體內(nèi)有較長的半衰期。此外，外泌體可以穿透細(xì)胞膜釋放mRNA到靶細(xì)胞，使受體細(xì)胞翻譯轉(zhuǎn)染的mRNA。目前，外泌體已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療。

肝癌發(fā)生于肝臟，可分為原發(fā)性肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌。在原發(fā)性肝癌中，肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)最為多見(常簡稱為肝癌)，約占95％，其次是膽管細(xì)胞癌(cholangiocarcinoma)。肝癌是全球第五常見的癌癥，亦是我國癌癥中的第二號(hào)殺手，全球50％以上的肝癌發(fā)生在我國。罹患肝癌的高危險(xiǎn)群以35-65歲的中年人為主，尤其以男性患者較多，比率是女性的2-4倍。高達(dá)80％-90％的肝癌患者同時(shí)有肝硬化。慢性乙、丙型肝炎病毒是最主要的病因(約80％)，其次是酒精、藥物、攝食含有黃曲毒素的食物等。肝癌是高侵襲性的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，導(dǎo)致大多數(shù)患者就診較晚。

肝癌的治療包括外科手術(shù)治療、放射治療和藥物化療。由于肝癌對(duì)放射治療敏感性差，而常規(guī)化療藥物(如阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑、干擾素等)的治療不僅毒副作用嚴(yán)重，而且通常也不能明顯緩解疾病或延長生命，因此目前肝癌的治療仍以手術(shù)切除為主。但由于肝癌發(fā)病隱匿，早期診斷較困難，腫瘤細(xì)胞生長迅速，能進(jìn)行手術(shù)治療的患者不到30％，而且即使行手術(shù)以后復(fù)發(fā)率也很高，使得肝癌患者的預(yù)后極差。除可切除的小型肝癌患者的5年存活率達(dá)到80-90％外，不能手術(shù)肝癌患者自癥狀發(fā)作后的平均存活時(shí)間只有3-4個(gè)月。

目前，肝癌治療藥物遠(yuǎn)未滿足臨床需求，同時(shí)這一市場也蘊(yùn)含著巨大的潛在價(jià)值。目前，小分子酪氨酸激酶抑制劑憑借其出色的療效和安全性成為中國肝癌藥物市場的主導(dǎo)藥物。由于全球有超過50％的肝癌發(fā)生在中國，因此，中國的抗肝癌藥物蘊(yùn)藏著很大的市場潛力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體及其在制備治療肝癌藥物中的應(yīng)用，以用于制備治療肝癌的藥物。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的技術(shù)方案如下：

一種具有抗肝癌作用的外泌體，由臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體經(jīng)化合物負(fù)載制備而成，所述化合物為具有如下通式結(jié)構(gòu)的吡啶并咪唑類有機(jī)化合物；

其中，R₂為-OCH₂CH₃或-OH；

R₁為-CH₂-或-CH(CH₃)₂-或-CH₂CH₂CH₂-；

所述負(fù)載指將所述化合物導(dǎo)入外泌體內(nèi)。

優(yōu)選地，所述化合物選自下列化合物：