[發明專利]一種鹽酸決奈達隆的制備方法

有效

• 申請號: 201710238500.2
• 申請日: 2017-04-13
• 公開（公告）號: CN106892886B
• 公開（公告）日: 2019-03-05
• 發明（設計）人: 徐艷梅;劉敏釗;陳良強;王進;鄭云麗;彭志紅;劉朝霞;朱曉娟
• 申請（專利權）人: 上海華源醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 北京挺立專利事務所(普通合伙) 11265
• 代理人: 倪鉅芳

1.一種鹽酸決奈達隆的制備方法，其特征在于：

反應式如下：

其步驟如下：

生產2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃二草酸鹽：

室溫下，投入240L丁酮、17.9kg碳酸鉀、40.0kg 2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和26.6kg N-(3-氯丙基)二丁胺至反應釜，攪拌并加熱至75～81℃，保持反應9小時后冷卻至室溫，過濾，用80L丁酮洗滌，收集濾液，50℃以下真空蒸餾除去溶劑，冷卻至室溫后投入200L乙酸乙酯和200L水，攪拌15分鐘后靜置30分鐘，分離下層水相丟棄，保留有機相，投入1.0kg活性炭，攪拌30分，過濾，用40L乙酸乙酯洗滌，45℃以下真空蒸餾除去溶劑，投入280L乙酸乙酯，用冰醋酸調節pH值至4.5～4.8，卸載反應物料至潔凈容器，室溫下，投入鈀炭懸浮液，所述鈀炭懸浮液為將6.0kg鈀炭溶于20L乙酸乙酯，冷卻至15～20℃，加真空使反應釜中真空度達600mmHg，在18℃充入氫氣使反應釜中的壓強達1～3kg/cm²，攪拌25分鐘，繼續通入氫氣使反應釜中的壓強達3～5kg/cm²，保持反應2小時后關閉氫氣閥門，釋放氫氣至水池，通入氮氣使反應釜中的壓強達1.5～2kg/cm²，攪拌5分鐘，釋放氮氣至水池，1.5～2kg/cm²氮氣壓加壓過濾，收集濾液至盛有25％氨水溶液的容器中，釋放氮氣，用120L乙酸乙酯洗滌，收集濾液并合并，投入濾液至反應釜，攪拌20分鐘后靜置30分鐘，分離，棄去水相，室溫下，向有機相中投入25％氨水溶液，攪拌15分鐘后靜置30分鐘，分離，棄去水相，室溫下，向有機相中投入氯化鈉溶液，所述氯化鈉溶液為40kg氯化鈉溶于200L水中，攪拌15分鐘后靜置30分鐘，分離，棄去水相，在30℃蒸餾除去乙酸乙酯，投入60L乙酸乙酯，繼續在30℃蒸餾除去乙酸乙酯，投入40L甲醇，在30℃真空蒸餾除去甲醇，室溫下，投入378L甲醇至反應釜，加熱至35℃，投入32.2kg二水合草酸，加熱至50℃，保溫攪拌反應1.5～2.0小時，冷卻至30℃，保溫攪拌反應2.0～2.5小時，離心，自旋干燥至母液被除去，用108L甲醇洗滌濕濾餅，自旋干燥至母液被除去，卸載濕濾餅至真空干燥箱，加真空至600mmHg后升溫至50℃，干燥4小時；

收率：80.0％；

制備鹽酸決奈達隆粗品：

以每千克鹽酸決奈達隆階段-1計，室溫下，投入5.0L乙酸乙酯、1kg鹽酸決奈達隆階段-1和氨水溶液，所述氨水溶液為25％氨水溶液0.7L溶于7L水中，攪拌20分鐘后靜置20分鐘，分離下層水相丟棄，向有機相中投入4L水，攪拌15分鐘后靜置20分鐘，分離下層水相丟棄，在30℃真空蒸餾除去有機相中的乙酸乙酯，冷卻至室溫，投入1.44L二氯甲烷，攪拌15分鐘后卸載物料至另一個反應釜，通入氮氣，在30℃真空蒸餾除去二氯甲烷得油狀物，投入1.8L二氯甲烷，卸載反應物料至另一個反應釜，控制水分不得過0.30％，否則反應將不完全，投入0.119kg吡啶后冷卻反應物料至-5～5℃，氮氣保護下，在-5～5℃，于60分鐘內投入甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液，所述二氯甲烷溶液為0.214kg甲烷磺酰氯溶于0.36L二氯甲烷，在-5～5℃攪拌30分鐘，投入2.16L水和1.44L二氯甲烷，室溫下攪拌15分鐘后靜置15分鐘，分離下層有機相至潔凈容器，室溫，投入有機相和鹽酸溶液至反應釜，所述鹽酸溶液為0.108L濃鹽酸溶于2.16L水中，攪拌15分鐘后靜置15分鐘，分離下層有機相并轉移至反應釜中，投入碳酸氫鈉溶液，所述碳酸氫鈉溶液為0.252kg碳酸氫鈉溶于3.6L水中，攪拌15分鐘后靜置15分鐘，重復用等量碳酸氫鈉溶液洗滌一次，向有機相中投入2.16L水，攪拌15分鐘后靜置15分鐘，分離下層有機相，在30℃真空蒸餾除去二氯甲烷得油狀物，向油狀物中投入0.36L乙酸乙酯，攪拌15分鐘后，在30℃繼續真空蒸餾除去二氯甲烷得油狀物，向油狀物中投入6.48L乙酸乙酯和0.018kg活性炭，攪拌30分鐘后過濾，用0.72L乙酸乙酯淋洗，收集濾液并轉移至反應釜，室溫下，于90分鐘內向濾液中加入乙酸乙酯-鹽酸溶液，鹽酸含量不小于6.0％，攪拌60分鐘，離心反應物料，自旋干燥至母液被除去，用0.36L乙酸乙酯洗滌濕濾餅，自旋干燥至母液被除去，卸載濕物料餅至真空干燥箱，加真空至600mmHg，然后升溫至45℃，干燥6小時，得鹽酸決奈達隆粗品；

收率：92.3～95.8％；

精制：

室溫下，投入50L甲醇和50kg鹽酸決奈達隆粗品，升溫至45℃，攪拌20分鐘后投入150L乙酸乙酯和4.0kg活性炭，升溫至55℃，過濾，用50L乙酸乙酯淋洗，收集濾液，投入300L乙酸乙酯，冷卻至15℃，保溫攪拌2小時后離心，自旋干燥至母液被除去，用25L乙酸乙酯洗滌，自旋干燥至母液被除去，卸載濕物料至真空干燥箱，加真空至600mmHg，升溫至45℃，干燥8小時得終產品；

收率：85.0％，任一雜質不得過0.10％，總雜質不得過0.50％。