[發明專利]奧澤沙星雜質及其用途

有效

• 申請號: 201710238380.6
• 申請日: 2017-04-13
• 公開（公告）號: CN107121506B
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 石玲玲;雍春;鄭鹛;陳陽;胡帥帥
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N21/3563;G01N24/08;C07D311/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種新化合物，為奧澤沙星的一種新雜質。本發明還公開了這一雜質的制備方法以及應用。本發明所公開的制備方法操作簡單、成本低。本發明為奧澤沙星原料和/或制劑的定量及定性分析提供了對照品，提高了奧澤沙星的質量標準，提高了奧澤沙星的質量及用藥安全。

技術領域

本發明涉及一種無氟喹諾酮抗菌藥的雜質，具體的說為奧澤沙星的雜質及其應用。

背景技術

奧澤沙星(Ozenoxacin)是Ferrer公司研發的一種用于治療膿皰性皮炎和其他皮膚感染的新型無氟喹諾酮抗菌藥，通過抑制DNA旋轉酶和拓撲異構酶IV，作為乳膏(10g，1％)治療皮膚細菌感染，包括革蘭氏陽性的皮膚和軟組織感染。目前該化合物已經成功完成了治療成人及兒童膿皰性皮炎的III期臨床試驗，顯示出更強的抗菌活性，安全性和耐受性均較好。奧澤沙星已于2014年7月在日本上市，2015年9月獲批用于治療痤瘡和皮膚感染(10g，2％，凝膠劑)。

奧澤沙星的化學合成線路較長，在其合成過程中，式II化合物是其重要的一個中間體。式II化合物為已知化合物，在德國專利DE 3441788(發明名稱：ALKYL-1-CYCLOPROPYL-1,4-DIHYDRO-4-OXO-3-CHINOLINCARBONSAEUREN,VERFAHR EN ZU IHRERHERSTELLUNG SOWIE DIESE ENTHALTENDE ANTIBAKTERIELLEMITTEL，1986年5月15日公開)中公開了其制備方法如下：

本申請人在合成試驗中發現式II的純度將直接影響到最終產物奧澤沙星的產品質量。在式II的藥學分析中發現其有一較大雜質峰，這一較大雜質峰經過工藝優化仍不能消除(最低歸一含量0.5％)，且無法確切推斷其來源。對該雜質進行分離制備，通過對其結構確證，以此可以確定其來源，產生機理，在工藝中控制其反應試劑和反應條件(如碳酸鉀的添加、水分等)，從而防止或降低雜質的產生，進一步控制其含量，保證最終產品奧澤沙星的質量。

發明內容

本發明的目的提供高純度的奧澤沙星。

本發明提供了一種奧澤沙星中間體雜質，如下式I所示。

分子式：C₁₁H₇ClO₄

分子量：238.62

本發明還提供了一種奧澤沙星中間體雜質的用途，即在檢測奧澤沙星原料和/或制劑中的應用。

本發明還提供了一種制備奧澤沙星中間體雜質的方法，包括以下步驟：

A、稱取奧澤沙星中間體，用乙腈-水溶液溶解制成中間體的乙腈-水溶液，

B、取步驟A的乙腈-水溶液，注入制備液相色譜儀，

C、收集中間體雜質目標餾分，

D、連續多次進樣，收集合并目標組分，

E、旋蒸發濃縮干燥，即得。

其中所述的步驟A的中間體濃度為5～30mg/ml，優選為20～30mg/ml。

其中所述的步驟A的乙腈-水溶液，乙腈與水的體積比為1：0.10～1，優選為1：0.15～0.35。

其中收集餾分的時間大約為1.3-3.5min左右。具體可視A、B流動相的洗脫比例及不同流速做調整。

其中所述的色譜條件為：

色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

檢測波長：240nm；

流速：10～30ml/min，