[發明專利]地特胰島素晶體的洗滌方法

有效

• 申請號: 201710237747.2
• 申請日: 2017-04-12
• 公開（公告）號: CN107118270B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 劉海峰;應歡;周祥山;黃菁;許波;馬立平;聶洪霞;劉立崗;史兆松
• 申請（專利權）人: 華潤昂德生物藥業有限公司;華東理工大學
• 主分類號: C07K14/62
• 分類號: C07K14/62;C07K1/14
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 霍雪梅;余光軍

1.一種地特胰島素晶體的洗滌方法，其特征在于，包括：

(1)結晶反應完成后，移除結晶溶液，加入弱酸鹽溶液對留下的地特胰島素晶體進行第一次洗滌；

(2)移除第一次洗滌產生的洗滌液，加入弱酸鹽溶液對留下的地特胰島素晶體進行第二次洗滌；

(3)移除第二次洗滌產生的洗滌液，加入注射用水對留下的地特胰島素晶體進行第三次洗滌；

(4)移除洗滌液，將地特胰島素晶體冷凍凍干；

其中，步驟(1)中將大部分或全部的結晶溶液移除，所加入的弱酸鹽溶液與所移除的結晶溶液的體積相等；所述的弱酸鹽溶液的pH值為3.0-4.0；

步驟(2)中將大部分或全部的洗滌液移除，所加入的弱酸鹽溶液與所移除的洗滌液的體積相等；所述的弱酸鹽溶液的pH值為5.0-6.0；

步驟(3)中將大部分或全部的洗滌液移除，所加入的注射用水的體積不低于所移除的第二次洗滌產生的洗滌液的體積的1/3；

所述的結晶反應包括：(A)純化獲得純度為99.5％地特胰島素溶液0.7L，濃度10.4g/L；(B)稱取氯化鈉20.45g，檸檬酸三鈉二水102.92g，6％苯酚溶液40.8ml，加水溶解并定容至2.8L，配制得到鹽溶液；(C)地特胰島素樣品溶液與鹽溶液混合，并用2M氫氧化鈉調節pH至8.6，加入0.5M乙酸鋅19.7ml，加2M鹽酸調節pH至7.8，室溫攪拌6小時，轉移至4℃環境，靜置12小時。

2.按照權利要求1所述的洗滌方法，其特征在于，步驟(1)或步驟(2)中所述的洗滌是將弱酸鹽溶液與地特胰島素晶體混合，攪拌，靜置；步驟(3)中所述的洗滌是將注射用水與地特胰島素晶體混合，攪拌，靜置。

3.按照權利要求1或2所述的洗滌方法，其特征在于，所述的注射用水的溫度為4-8℃；所述的攪拌是輕微的攪拌，所述的靜置時間為≥2小時；

步驟(1)-(3)中所述的洗滌操作均是在4-8℃的溫度條件下進行。

4.按照權利要求3所述的洗滌方法，其特征在于，所述的靜置時間為2-4小時。

5.按照權利要求4所述的洗滌方法，其特征在于，所述的靜置時間為3小時。

6.按照權利要求1所述的洗滌方法，其特征在于，步驟(3)中所加入的注射用水的體積為第二次洗滌產生的洗滌液的體積的1/3倍-1倍。

7.按照權利要求1所述的洗滌方法，其特征在于，進行第三次洗滌后接著再進行第四次洗滌；其中，所述的第四次洗滌包括：移除第三次洗滌產生的洗滌液，加入注射用水對留下的地特胰島素晶體進行第四次洗滌。

8.按照權利要求7所述的洗滌方法，其特征在于，進行第四次洗滌后再接著進行第五次洗滌；其中，所述的第五次洗滌包括：移除第四次洗滌產生的洗滌液，加入注射用水對留下的地特胰島素晶體進行第五次洗滌。

9.按照權利要求7或8所述的洗滌方法，其特征在于，所述的洗滌是將注射用水與地特胰島素晶體混合，攪拌，靜置；所述的攪拌是輕微的攪拌，所述的靜置時間為≥2小時；

所述的注射用水的溫度為4-8℃；

在進行第四次或第五次洗滌時，所加入的注射用水的體積不低于第二次洗滌產生的洗滌液的體積的1/3。

10.按照權利要求9所述的方法，其特征在于，所述的靜置時間為2-4小時。

11.按照權利要求10所述的方法，其特征在于，所述的靜置時間為3小時。

12.按照權利要求7或8所述的方法，其特征在于，在進行第四次或第五次洗滌時，所加入的注射用水的體積為第二次洗滌產生的洗滌液的體積的1/3倍-1倍。

13.按照權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的弱酸鹽溶液的pH值為3.5。