[發明專利]一種從鹽酸多西環素精制母液中回收鹽酸多西環素的方法

在審

• 申請號: 201710237660.5
• 申請日: 2017-04-12
• 公開（公告）號: CN107417563A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 黃忠明;章留留;張亞蕾;蔡慧
• 申請（專利權）人: 揚州聯博藥業有限公司
• 主分類號: C07C231/24
• 分類號: C07C231/24;C07C237/26
• 代理公司: 南京申云知識產權代理事務所(普通合伙)32274
• 代理人: 邱興天

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地，涉及一種從鹽酸多西環素精制母液中回收鹽酸多西環素的方法。

背景技術

鹽酸多西環素是一種廣譜半合成四環素類抗生素，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和衣原體有效，臨床用于呼吸道感染、膽道感染。扁桃體炎、淋巴結炎、蜂窩織炎、老年慢性支氣管炎、支原體肺炎、梅毒、淋病、斑疹傷寒、霍亂、回歸熱的治療，惡性瘧疾和鉤端螺旋體的預防，也可短期服用作為旅行者腹瀉的預防用藥。該藥水溶性強，吸收好，分布廣，臨床應用多且效果好。

目前，鹽酸多西環素的制備以11α-氯代-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽為起始原料，經氫化還原、成鹽生成α-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽，再經堿化生成α-6-脫氧土霉素堿，最后用鹽酸在乙醇中精制，生成鹽酸多西環素，精制濾去產品后的液體即為精制母液。

鹽酸多西環素精制母液溶劑為乙醇，精制母液中含有2-3%鹽酸多西環素，2%左右的6β多西環素及其他少量雜質，直接濃縮回收所得回收物中會含有較多的6β多西環素。不符合藥典要求，不能滿足使用需求。

發明內容

為了改善上述技術制備的鹽酸多西環素精制母液中殘留的鹽酸多西環素高的缺陷，本發明提供了一種高回收率的從鹽酸多西環素母液中回收鹽酸多西環素的制法，本方法回收后，所得鹽酸多西環素含有少量6β多西環素，符合藥典要求。

為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案為：

本發明人經過研究發現，通過以下處理步驟，能夠大幅度回收鹽酸多西環素母液中的鹽酸多西環素，且得高純度的鹽酸多西環素。

一種從鹽酸多西環素精制母液中回收鹽酸多西環素的方法，包括以下步驟：

1）向鹽酸多西環素精制母液中加入磺基水楊酸進行處理，靜置結晶，對析出固體A進行過濾；

2）向濾出固體A加入乙醇水溶液，進行打漿洗滌，濾出固體B；

3）將固體B加入乙醇水溶液中，滴加氨水至固體溶清，過濾后升溫，結晶后，過濾得固體C；

4）將固體C加入乙醇水溶液中，滴加鹽酸使其溶解，加入磺基水楊酸，結晶后，對析出固體D進行過濾；

5）將固體D加入乙醇水溶液中，滴加氨水至固體溶清，過濾后升溫，結晶后，過濾得固體E；

6）將固體E加入乙醇水溶液中，加入鹽酸，進行精制，結晶后過濾，所得固體為鹽酸多西環素。

步驟1）中，所述磺基水楊酸加入量為每立方米精制母液需加入50-100kg磺基水楊酸，反應溫度20-60℃，攪拌20-60min。

步驟2）中，所述乙醇水溶液的體積百分比濃度為40-60%，加入體積L為固體質量kg的3-5倍，打漿洗滌時間為20-40min。

步驟3）中，乙醇水溶液的體積百分比濃度為55-70%，加入體積L為固體質量kg的2-4倍，氨水濃度為9-15%，滴加氨水過程中控制溫度0-15℃，攪拌過濾后，將濾液加熱至30-50℃，保溫30-60min，降溫，自然結晶，至溫度低于25℃時，過濾。

步驟4）中，所述乙醇水溶液的體積百分比濃度為55-70%，加入體積L為固體質量kg的2-4倍，用鹽酸調節pH 1-3，磺基水楊酸加入量為固體質量0.9倍，控制反應溫度20-60℃。

步驟5）中，所述乙醇水溶液的體積百分比濃度為55-70%，加入體積L為固體質量kg的2-4倍，氨水濃度為9%-15%，滴加氨水過程中控制溫度0-15℃，攪拌過濾后，將濾液加熱至30-50℃，保溫約30-60min，降溫，自然結晶，至溫度低于25℃時，過濾。

步驟6）中，所述乙醇水溶液的體積百分比濃度≥90%，加入體積L為固體質量kg的3-5倍，鹽酸加入體積L為固體質量kg的0.2倍，固體溶于乙醇后攪拌加熱至30～35℃再加入鹽酸，析出結晶后在60～65℃保溫40～50分鐘，攪拌結晶1-1.5小時，降溫，至低于25℃出料。

所述的從鹽酸多西環素精制母液中回收鹽酸多西環素的方法，具體步驟如下：

1）向鹽酸多西環素精制母液中加入磺基水楊酸，磺基水楊酸加入量為每立方米精制母液需加入50-100kg磺基水楊酸，反應溫度20-60℃，攪拌20-60min，降溫至室溫，靜置結晶，對析出固體A進行過濾；

2）向濾出固體A加入固體質量3-5倍的40-60%乙醇溶液，進行打漿洗滌20-40min，濾出固體B；