[發(fā)明專(zhuān)利]一種用于制備艾日布林的中間體及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710234462.3
• 申請(qǐng)日: 2017-04-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108689795B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張富堯;李火明
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海時(shí)萊生物技術(shù)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C17/093
• 分類(lèi)號(hào): C07C17/093;C07C21/17;C07C303/30;C07C309/73;C07C21/22;C07C17/087
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本發(fā)明涉及一種艾日布林中間體的制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種如式III、式IV或式X所示的化合物，其中R¹為烷基，或者取代或非取代的芳基。本發(fā)明還特別涉及一種如式III、式IV或式X所示的化合物的制備方法，該方法具有反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，合成成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，適于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于制備艾日布林的中間體及其制備方法。

背景技術(shù)

艾日布林(如式I所示)是對(duì)海洋天然產(chǎn)物Halichondria okadai中提取的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物halichondrin B進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化的衍生物，是一種軟海綿素類(lèi)微管動(dòng)力學(xué)抑制劑。自從2010年11月15日FDA首次批準(zhǔn)甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治療至少接受過(guò)兩種化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者以來(lái)，衛(wèi)材公司積極拓展艾日布林的新適應(yīng)癥。2016年1月28日FDA批準(zhǔn)其用于二線(xiàn)治療不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤，成為全球首個(gè)可顯著延長(zhǎng)晚期軟組織肉瘤患者生存的新型抗癌藥。目前該藥已獲批用于全球60多個(gè)國(guó)家的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，以及美國(guó)、日本和歐盟批準(zhǔn)用于不可切除性或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤。此外，衛(wèi)材于也在2016年8月向中國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理總局提交了Halaven治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥申請(qǐng)。近期的非臨床研究和轉(zhuǎn)化研究表明，除了具有抗有絲分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌腫瘤組織中還能夠誘導(dǎo)腫瘤血管重塑、提高腫瘤核心區(qū)域的血管灌注和滲透性、降低腫瘤微環(huán)境缺氧程度。此外，Halaven還能改善上皮細(xì)胞狀態(tài)，降低乳腺癌細(xì)胞的遷移能力。

如式II所示的化合物是合成艾日布林的一個(gè)重要手性片段，通過(guò)它可以匯聚式地合成艾日布林，從而減少直線(xiàn)反應(yīng)步驟，提高合成效率(Organic letters，2002，4，4435-4438；Journal of the American Chemical Society，2009，131，15636-15641；Journal ofthe American Chemical Society，2009，131，15387-15393；Angewandte Chemie，International Edition，2009，48，2346-2350)。因此，對(duì)該化合物的合成吸引了很多合成化學(xué)家的關(guān)注。

哈佛大學(xué)的Kishi課題組在2002年(Org.Lett.2002，4，4435-4438)采用了芐基保護(hù)的手性炔來(lái)合成化合物II。在碘加成的過(guò)程中需要使用昂貴的B-I-9-BBN。原料炔的合成路線(xiàn)雖然沒(méi)有在文獻(xiàn)中披露，但是顯然無(wú)法以比較便宜的價(jià)格從市面上購(gòu)得，而且路線(xiàn)中對(duì)羥基保護(hù)基進(jìn)行了多次變換，降低了合成的總效率，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

Kishi課題組隨后在2009年(JACS 2009，131，15636-15641)發(fā)表了另外兩條合成路線(xiàn)。其中一條需要采用特殊合成的手性配體和危險(xiǎn)的二甲基鋅試劑，所得產(chǎn)品的ee值也只有98％。另外一條路線(xiàn)則需要使用危險(xiǎn)的三甲基鋁試劑，并且在最后一步通過(guò)酶拆分來(lái)得到手性產(chǎn)品，造成了總體收率的損失。

加拿大的Alphora公司在專(zhuān)利(WO2013078559A1)中公開(kāi)了一條采用TBDPS基團(tuán)的路線(xiàn)，依然存在對(duì)羥基保護(hù)基的反復(fù)更換。同時(shí)，反應(yīng)路線(xiàn)中在酯還原的過(guò)程中使用了低于-65℃的低溫條件；碘加成過(guò)程中的試劑B-I-9-BBN的成本也是非常高而且市場(chǎng)上無(wú)大量供應(yīng)。

綜上所述，上述公開(kāi)報(bào)道的式II化合物的合成方法不僅反應(yīng)條件苛刻，步驟繁瑣，合成成本較高，而且存在安全隱患，不適于大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容