[發明專利]一種聚乙二醇修飾的胰高血糖素樣肽-1類似物

有效

• 申請號: 201710221546.3
• 申請日: 2017-04-06
• 公開（公告）號: CN107266557B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 韓英梅;趙娜夏;王玉麗;夏廣萍;孔維苓
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61P3/04;A61P3/10;A61P25/28;A61K47/60
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發明提供一種聚乙二醇修飾的胰高血糖素樣肽?1類似物，所述胰高血糖素樣肽?1類似物具有SEQ ID NO:1?19所示的氨基酸序列，而且所述氨基酸序列的半胱氨酸殘基上修飾聚乙二醇基團。本發明還提供了所述類似物或其組合物在制備治療糖尿病、肥胖、阿爾茲海默病的藥物中的應用。本發明的多肽具有較好的代謝穩定性，體內半衰期顯著延長，克服了天然GLP?1半衰期短的問題，可大幅提高臨床應用依從性，具有較好的應用價值。

本申請要求2016年4月6日提交的名稱為“一種聚乙二醇修飾的胰高血糖素樣肽-1類似物”，申請號為20161021111440的發明專利申請的優先權。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種聚乙二醇修飾的胰高血糖素樣肽-1類似物及其醫藥用途。

背景技術

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是一種腸源性激素，主要在末端空場、回腸和結腸的L細胞合成，進餐反應中釋放到循環。GLP-1(7-36,7-37)是體循環中GLP-1的主要活性形式，通過復雜的機制控制血糖，包括胰島素和胰高血糖素的分泌，胃的排空以及外周胰島素的調節。GLP-1(7-36,7-37)降血糖作用是葡萄糖依賴性的，可避免低血糖發生，而且具有抑制胰島β-細胞的凋亡，促進胰島β-細胞增生的作用，可逆轉病情發展。但天然GLP-1的血漿半衰期僅為1-2分鐘，代謝不穩定性限制其作為藥物的應用。

酶降解和腎清除是多肽類物質體內代謝的主要途徑。研究表明，體內的二肽激肽酶(DPPIV)特異性識別并降解GLP-1結構中受體結合活性部位N端His-Ala片段而使其快速失活，同時其他蛋白水解酶如內肽酶等也參與多肽體內降解過程。腎臟在消除肽、蛋白等物質中起重要作用，血漿中分子量小于5KD并且有效半徑小于的游離部分分子易被腎小球濾過，而且在腎循環中肽類激素(如降鈣素、GLP-1)被腎皮質中的代謝酶降解，進一步排泄到尿中。研究報道腎臟負責清除至少80％的Exendin-4(CN1372570)。

提高代謝穩定性，延長血漿半衰期，從而提高臨床用藥依從性是基于GLP-1的藥物開發領域的技術目標。現有的基于人源GLP-1序列的專利技術中針對酶降解關鍵位點的結構改造(CN00806548.9、CN99814187.9、CN200410017667.9等)只考慮了酶降解一個消除因素，達不到理想的長效；而通過在母體肽鏈結構中引入脂肪酰基團，提高與血漿蛋白結合力以避免多肽在體內快速清除(CN201210513145.2、CN200810124641.2、CN20118000352.1等)的技術雖可一定程度上延長半衰期(如已上市的利拉魯肽每日給藥一次)，其用藥依從性仍有待提高，而且肽鏈中引入脂肪鏈溶解性降低，制劑中需使用有機溶劑，制劑難度加大。

聚乙二醇(PEG)化技術是當前蛋白質/多肽類給藥領域一項較適用的技術。通常采用線性直連或分枝狀的聚乙二醇對蛋白質/多肽進行修飾，可以使蛋白質/多肽物理和化學性質穩定性得到提高，免疫原性顯著下降，抗蛋白酶降解能力顯著提高，隨著聚乙二醇分子量的增加，能顯著降低腎清除作用對藥物的代謝，從而藥物的體內半衰期顯著延長，藥物溶解度提高以及對細胞膜的穿透力增強。偶聯的PEG鏈產生空間位阻效應，減少血漿蛋白水解酶的水解作用，從而有效延長了其在循環系統內的儲留時間，使藥物半衰期延長和系統藥物暴露增加并提高療效。

現有專利技術(CN1372570A,CN101125207A等)公開了Exendin-4的聚乙二醇修飾技術，這些已有的技術雖然可以延長Exendin-4的體內半衰期，可達到長效化，但這些綴合物最終都是通過在體內釋放游離Exendin-4產生藥效，而Exendin-4本身的免疫原性帶來的產生抗體(用藥30周的人群中45％產生抗體)等耐藥性仍無法解決。

發明內容

針對現有技術的局限性，本發明提供一種聚乙二醇修飾的GLP-1類似物，其具有較長的體內半衰期和較好的降血糖活性，而且與內源性GLP-1(7-36/37)高度同源，可避免安全性風險。