[發(fā)明專利]一種帕博西尼晶型化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710221491.6
• 申請日: 2017-04-06
• 公開（公告）號: CN106866666B
• 公開（公告）日: 2020-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李華;張珍珍;華偉
• 申請（專利權(quán)）人: 山東裕欣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種帕博西尼晶型化合物及其制備方法，其以2θ±0.2°衍射角表示的X?射線粉末衍射圖譜在處3.21°、5.62°、6.53°、9.12°、13.41°、14.43°、15.53°、21.72°、24.61°和27.71°顯示有特征衍射峰，使用Cu?Kα射線測量得到的X?射線粉末衍射譜圖如圖1所示，與現(xiàn)有技術(shù)完全不同。本發(fā)明的帕博西尼晶型化合物具有較好的水溶性和較高的穩(wěn)定性，制備方法簡單易操作，制成藥物組合物后用藥安全性大大提高，非常適合臨床應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種帕博西尼新晶型化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

帕博西尼(Palbociclib)是輝瑞制藥有限公司(Pfizer)研發(fā)的選擇性CDK4/6抑制劑，2015年2月3日，基于臨床試驗證明的無進(jìn)展生存期(PFS)，F(xiàn)DA采用加快審評途徑批準(zhǔn)其上市，與來曲唑(Letrozole)聯(lián)合使用作為以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的初始方案，用于治療雌激素受體陽性(ER⁺)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2^-)的絕經(jīng)女性乳腺癌。帕博西尼的CAS號為571190-30-2，化學(xué)名稱為:6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，分子量：447.54，化學(xué)式：C₂₄H₂₉N₇O₂，結(jié)構(gòu)式如下：

帕博西尼為黃色至橙色結(jié)晶粉末，在水中溶解性與pH相關(guān)，在pH≤4的水溶液中為高溶解性，水溶液pH>4時，帕博西尼的溶解性顯著下降。本品在0.1mol/l鹽酸溶液中溶解，在二氯甲烷中微溶，在水、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇中幾乎不溶。

專利WO2014/128588或CN105008357A中公開報道帕博西尼存在具有晶體A型和B型。A型晶體的XRPD圖譜在2θ＝5.1、8.0、10.1、10.3、11.5、14.0、15.1、16.0、17.1、18.7、19.7、20.2、21.2、22.5、23.0處有衍射峰；B型晶體的XRPD圖譜在2θ＝6.0、10.9、12.1、12.8、16.4、18.1、19.8、22.6、26.7、28.2處有衍射峰。且A型晶為較為穩(wěn)定的晶型，為藥用晶型。其制備方法為用正丁醇與苯甲醚的混合溶劑加熱溶解，加入晶種，程序降溫(0.2℃/分鐘)析晶，過濾、干燥得到A型晶。該方法需用到混合溶劑，導(dǎo)致工業(yè)生產(chǎn)時無法大規(guī)模回收利用結(jié)晶溶劑，造成生產(chǎn)成本增加；此外該結(jié)晶工藝在析晶過程中需要精確程序降溫(0.2℃/分鐘)，大規(guī)模生產(chǎn)中無法按此要求完成程序降溫工序。

專利CN106220626A公開了帕博西尼的晶型C，晶型C的XRPD圖譜在2θ＝7.17°、7.62°、7.82°、8.49°、11.62°、11.81°、12.62°、22.96°、25.10°、25.63°處具有特征峰。將帕博西尼用一定比例的良性溶劑(N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)和惰性溶劑(丙酮或乙醇)的混合溶劑升溫至40～60℃，完全溶解后，自然降溫至室溫，加入晶種后，降溫至-20℃～10℃析晶，過濾，真空干燥即得。該晶型C純度較高，單雜小于0.10％，粒度均勻，與原研參比制劑溶出度相似度較高。

專利WO2016090257A1提供帕博西尼的晶型I和II及其制備工藝；晶型I的XRPD圖譜在2θ＝5.1°、7.9°、9.5°、9.8°、11.5°、12.2°、14.8°、16.3°、19°和22.2°處有衍射峰；晶型II的XRPD圖譜在2θ＝7.3°、9.4°、10.9°、11.7°、12.6°、16.4°、17.5°、19.3°、22.5°和23.7°處有衍射峰。