[發(fā)明專利]一種Tau蛋白抑制劑及在制備治療阿爾茲海默癥的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710219609.1
• 申請日: 2017-04-06
• 公開（公告）號: CN107043407B
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜正羽;尤啟冬;焦瓊;陸朦辰;冀建愛;周海山;譚世界
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C12N15/11;A61K38/16;A61P25/28
• 代理公司: 南京匯盛專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32238
• 代理人: 趙超

本發(fā)明公開了一種Tau蛋白抑制劑及在制備治療阿爾茲海默癥的藥物中的應(yīng)用，該多肽的氨基酸序列具有如下通式：C?YQQYQDATADEQG(G)_mGSGX¹LDPETGEX²L?N；C?表示C端方向，N?表示N端方向；其中，m＝0或1；m＝0時，X¹＝S，X²＝Y(jié)或F；m＝1時，X¹＝G，X²＝Y(jié)。將帶有EGFP熒光蛋白的Tau蛋白表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入靶細(xì)胞中，用上述多肽作用于靶細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)上述多肽呈現(xiàn)出時間依賴性和劑量依賴性地抑制靶細(xì)胞內(nèi)EGFP熒光強(qiáng)度和Tau蛋白表達(dá)量。研究結(jié)果證明，本發(fā)明提供的多肽可以有效抑制細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白的表達(dá)，是Tau蛋白的有效抑制劑，可以用于制備治療阿爾茲海默癥的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及多肽抑制劑，具體涉及一種具有促進(jìn)Tau蛋白降解的多肽抑制劑，該多肽抑制劑可以用于制備治療阿爾茲海默癥的藥物。

背景技術(shù)

阿爾茲海默癥作為最常見的一種老年癡呆，在1906年由Alzheimer教授發(fā)現(xiàn)第一位患者并命名。其初期發(fā)病表現(xiàn)不明顯，主要表現(xiàn)為記憶力緩慢性退化，認(rèn)知、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆。隨著人口老齡化的嚴(yán)重，近年來AD已一躍成為導(dǎo)致老年人死亡的第四位主要原因，僅次于心臟病、癌癥以及中風(fēng)，并且?guī)Ыo患病家庭以沉重的精神及經(jīng)濟(jì)壓力。因此，早日了解到AD的發(fā)病機(jī)制對于治療該病具有非常重要的意義。

研究表明，腦內(nèi)蛋白的積聚和沉淀是阿爾茲海默癥的一個重要病理特征【Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer's disease and relateddisorders.Nature Reviews:Neuroscience,2007,8(9):663-672】，其中又以微管相關(guān)蛋白Tau的積聚較為典型，對Tau蛋白的降解也成為阿爾茲海默癥的一個潛在治療策略【Mechanistic basis of phenothiazine-driven inhibition of Tauaggregation.Angewandte Chemie.International Ed.In English.2013,52(12):3511-3515；Tau reductionpreventsAbeta-induced defects in axonal transport.Science,2010,330(6001):198】。

但是，Tau蛋白是一種內(nèi)源性無序結(jié)構(gòu)的非酶類蛋白，其表面沒有活性結(jié)合口袋，因此無法被傳統(tǒng)藥物所降解【Structural studies of tau protein and Alzheimerpaired helical filaments show no evidence forbeta-structure.Journal ofBiological Chemistry,1994,269(39):24290-24297】。這也是阻礙阿爾茲海默癥治療藥物開發(fā)的重要原因。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種可以有效降解Tau蛋白的抑制劑，減少Tau蛋白的積聚和沉淀，用于制備治療阿爾茲海默癥的藥物。

本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：

一種Tau蛋白抑制劑多肽，其氨基酸序列具有如下通式：

C-YQQYQDATADEQG(G)_mGSGX¹LDPETGEX²L-N；

C-表示C端方向，N-表示N端方向；

其中，m＝0或1；

m＝0時，X¹＝S，X²＝Y(jié)或F；