[發(fā)明專利]一種阿莫曲坦的關(guān)鍵中間體1-（4-氨基-苯甲基磺酰基）吡咯烷的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710216581.6 | 申請日： | 2017-04-05 |
| 公開（公告）號： | CN108440452A | 公開（公告）日： | 2018-08-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王琰萍;楊毅;韓晨陽;李文燕;張曉玲;官俏兵;周清河;徐從英 | 申請（專利權(quán)）人： | 嘉興市第二醫(yī)院 |
| 主分類號： | C07D295/26 | 分類號： | C07D295/26 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 314000 浙*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 苯甲基 磺?；?/a> 吡咯烷 制備 氨基 關(guān)鍵中間體 對硝基苯 堿催化 硝基 對硝基苯磺酰氯 無水硫酸鈉干燥 合成 催化加氫反應(yīng) 環(huán)境友好性 磺酰化反應(yīng) 金屬催化劑 甲磺酰氯 減壓蒸餾 親核加成 消除反應(yīng) 氫氣 甲磺酸 簡便性 有機相 吡咯 合并 | ||
本發(fā)明公開了一種阿莫曲坦的關(guān)鍵中間體1?(4?氨基?苯甲基磺?；?吡咯烷的制備方法，主要步驟如下：1)以BTC和DMF制備Vilsmeier試劑，對硝基苯甲磺酸為原料，在堿催化條件下與Vilsmeier試劑磺?；磻?yīng)，生成對硝基苯甲磺酰氯；2)以對硝基苯磺酰氯為原料，在堿催化下與吡咯進行親核加成?消除反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)處理得到1?(4?硝基?苯甲基磺酰基)吡咯烷；3)1?(4?硝基?苯甲基磺?；?吡咯烷在金屬催化劑下通入氫氣進行催化加氫反應(yīng)，合并有機相后無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾，得到1?(4?氨基?苯甲基磺?；?吡咯烷。本發(fā)明提出了阿莫曲坦合成的關(guān)鍵中間體的制備方法，使其具有合成經(jīng)濟性、環(huán)境友好性、工藝簡便性的特點。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種阿莫曲坦的關(guān)鍵中間體1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制備方法。
背景技術(shù)
阿莫曲坦(Almotriptan)，化學(xué)名為3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，為西班牙愛美羅公司研發(fā)的一種5-HT1B/1D受體激動劑，臨床主要用于偏頭痛的治療，其結(jié)構(gòu)式如下：
現(xiàn)有的合成技術(shù)中，WO2008151584、WO2009016414均使用了吲哚合成方法來合成阿莫曲坦，且都從1-(4-氨基-苯甲基磺?；?吡咯烷為起始化合物，經(jīng)過重氮反應(yīng)、還原，腙形式保護以及環(huán)合、甲基化得到產(chǎn)物。合成路線如下：
WO2006129190中公開了一中Heck連接合成了阿莫曲坦，依舊從1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷中開始經(jīng)過鹵代、偶聯(lián)以獲得產(chǎn)物，但是此方法需要正丁基鋰等昂貴的試劑、以及后處理困難等，不合適大規(guī)模的工業(yè)化等。合成路線如下：
綜上：阿莫曲坦合成的方法較多，但是大多都是從1-(4-氨基-苯甲基磺?；?吡咯烷為起始化合物，所以提出一種該關(guān)鍵的中間體合成方法，使其具有合成經(jīng)濟性、環(huán)境友好性、工藝簡便性是十分有必要的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫曲坦的關(guān)鍵中間體1-(4-氨基-苯甲基磺?；?吡咯烷的制備方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
一種阿莫曲坦的關(guān)鍵中間體1-(4-氨基-苯甲基磺?；?吡咯烷的制備方法，其主要步驟如下：
步驟一：以三光氣(BTC)和N-二甲基甲酰胺(DMF)制備Vilsmeier試劑備用，對硝基苯甲磺酸為原料，在堿催化條件下與Vilsmeier試劑磺?；磻?yīng)，用TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，生成對硝基苯甲磺酰氯；
步驟二：以步驟一得到的對硝基苯磺酰氯為原料，在堿催化下與吡咯進行親核加成-消除反應(yīng)，用TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)后通過飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水萃取后，有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾得到1-(4-硝基-苯甲基磺?；?吡咯烷；
步驟三：上述反應(yīng)得到的1-(4-硝基-苯甲基磺?；?吡咯烷，在金屬催化劑下通入氫氣進行催化加氫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后調(diào)節(jié)PH為3-4，萃取后水層用乙酸乙酯萃取2次后，水層再次調(diào)節(jié)PH為13，乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相后無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾，得到1-(4-氨基-苯甲基磺?；?吡咯烷。
作為本發(fā)明進一步的方案：所述步驟一中BTC和DMF反應(yīng)的溶劑化選自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿中的一種或者幾種混合溶劑。
作為本發(fā)明再進一步的方案：所述的步驟一中對硝基苯甲磺酸與Vilsmeier試劑進行的磺酰化反應(yīng)溶劑選擇二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿、DMF、DMSO、苯的一種或者幾種的混合溶劑。
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