[發明專利]制備倍他米松的16β-甲基關鍵中間體的方法

有效

• 申請號: 201710215966.0
• 申請日: 2017-04-01
• 公開（公告）號: CN106946963B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 鄭良彬;史慎德;申玉良;曹春宇;舒志堅;申玉軍
• 申請（專利權）人: 湖南玉新藥業有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

本發明公開了一種制備倍他米松的16β?甲基關鍵中間體的方法，包括如下步驟：(1)在溶劑中，將堿性物質Ⅰ加入化合物A；(2)然后加入含有鹵甲烷的溶劑反應；(3)加入酸性物質調節pH為5?7，然后加入溶劑，再加入堿性物質Ⅱ和烷基鹵硅烷，反應，加入C1～C3的單元醇，用酸性物質調節pH＝6～7，然后從反應產物中收集化合物C，本發明原料為植物甾醇發酵的產品，綠色環保，步驟少，質量收率可達到100％以上，適應于工業化大生產，促進了倍他米松等含16β?甲基的甾體化合物的制備工藝的技術革新，反應通式如下：

技術領域

本發明涉及一種用于制備倍他米松的中間體，具體涉及16β-甲基中間體的制備方法。

背景技術

倍他米松又稱培他美松、貝皮質醇、貝氟美松、培氟美松，英文名稱:Betamethasone，化學名稱:16β-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，它屬于腎上腺皮質激素類藥物，為地塞米松的同分異構體，作用與潑尼松龍和地塞米松相同，具有抗炎、抗風濕、抗過敏和抑制免疫等多種藥理作用，抗炎作用較地塞米松、曲安西龍、氫化可的松等均強。

目前，常規的合成所述的倍他米松的路線如下(反應路線1所示)：

藥理研究表明倍他米松的這些藥效與其16β-甲基息息相關：首先，16位引入甲基可以消除9位引入氟原子所致的鈉潴留作用；其次，C16甲基使17α-羥基及C20-羰基在血漿中穩定性增加，抗感染活性增強；最后，16β-甲基比α-甲基活性更高。因此，研究和開發構建16β-甲基的合成方法具有十分重要的意義。

一般構建16β-甲基的方法有如下幾種：一是，通過C16,C17環氧，母體及側鏈上羰基保護，在格氏試劑作用下對環氧化物進行甲基化和開環，得到16β-甲基。如Luu D.Huy等在Pharmaceutical Chemistry Journal,Vol.49,No.7,October,2015上的報道(反應路線2所示)。此方法步驟多，操作麻煩，收率低。

二是，通過在C16位引入草酸酯，然后再引入甲基，最后堿性條件下脫羰基甲酸酯得到16β-甲基。如專利US4451404(反應路線3所示)。此方法操作繁鎖，副反應多，收率低，且構型不專一。

發明內容

本發明的目的是公開一種制備倍他米松的16β-甲基關鍵中間體的方法，以克服現有技術存在的缺陷。

本發明的方法，包括如下步驟：

(1)惰性氣氛下，在溶劑中，-60～-80℃，優選70℃下，將堿性物質Ⅰ加入化合物A；

所述的堿性物質Ⅰ優選的如二異丙胺鋰(LDA)、六甲基二硅胺鋰(Li-HMDS)或正丁基鋰中的一種以上；

(2)然后加入含有鹵甲烷的溶劑，所述的鹵甲烷優選氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷中的一種以上，-60～-80℃，優選70℃反應4～8小時，優選6小時；

(3)加入酸性物質調節pH為5-7，優選6～7，然后加入溶劑，-60～-70℃下再加入堿性物質Ⅱ和烷基鹵硅烷，反應2～4小時，加入C1～C3的單元醇，優選甲醇，淬滅反應，用酸性物質調節pH＝6～7，因為反應完后還為硅醚，需終止反應，加酸后才能得到產物，然后從反應產物中收集所述的化合物C，即為所述的制備倍他米松的16β-甲基關鍵中間體；

優選的，加入酸性物質調節pH為5-7后，然后去除掉未反應完的鹵甲烷，以避免影響后繼反應，再加入溶劑，-60～-70℃下再加入堿性物質Ⅱ和烷基鹵硅烷，反應2～4小時；

去除掉未反應完的鹵甲烷的方法，為常規的，如可采用升高溫度、空氣鼓泡、或者攪拌真空脫除等。